Compatibility of rubber stoppers for recombinant antitumor-antivirus protein injection by gas chromatography-mass spectrometry

A simple, rapid, and sensitive gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) method was developed and validated for the simultaneous determination of two fatty acids, methyl hexadecanoate (MH) and methyl stearate (MS), to allow the evaluation of packaging-drug compatibility. The two migrants were quantified in selective ion-monitoring (SIM) mode, with limits of detection (LOD) of 0.0030 μg/mL and 0.0121 μg/mL. Linear calibration curves for MH and MS were obtained in the concentration ranges of 0.1011–5.0570 μg/mL and 0.2015–10.0740 μg/mL, respectively. The developed method was successfully applied to estimate the safety of the injection of recombinant antitumor-antivirus protein (RAAP). The results showed that the possible maximum daily intake was 3.0 ng and 12.1 ng for MH and MS, respectively. As these values were both below the permitted daily exposure, the migrants can be considered as having low safety risk and do not affect the quality of the injection.

探讨分离胶促凝采血管的各组分对钾、钠、氯、钙、磷、镁离子检测结果的影响

目的了解分离胶促凝采血管的分离胶、胶塞和管壁涂层对钾、钠、氯、钙、磷、镁离子检测结果的影响。方法收集郑州大学第一附属医院2023年8月至9月100例献血者的混合血清,将其分装在不同试管中,试管进行不同的处理,试管分为4组:A组将血清放置在干燥玻璃管和黄色胶塞组成的试管中,并倒立放置;B组将血清放置在管壁涂有分离胶的干燥玻璃管中,并直立放置;C组将血清放置在红帽盖和去除分离胶的黄色管子中,并直立放置;D组将血清放置在红帽盖玻璃管中并直立放置作为实验对照组。以上各组试管均室温放置过夜并离心检测,以红帽盖干燥管的测定结果为参考,通过配对t检验分析,观察分离胶促凝采血管各组分对钾、钠、氯、钙、磷、镁离子检测结果的影响;以《临床生物化学检测常规项目分析质量指标》(WS/T403-2012)中允许总误差(TEa)的1/2评价分离胶采血管不同组分对检测结果的影响。结果胶塞对镁离子的检测结果影响差异有统计学意义(P<0.01)、对钾、钠、氯、钙、磷离子的检测结果影响差异无统计学意义(P>0.05);分离胶和管壁涂层对钾、钠、氯、钙、磷、镁离子检测结果影响差异均无统计学意义(P>0.05);当以1/2TEa作为可接受的偏移时,胶塞浸泡的血清镁离子的检测结果偏移超出了范围。结论分离胶采血管在临床检验中能发挥重要的作用,但在应用分离胶采血管前应根据检测项目选择合适的运输方式避免倒置以免影响镁离子的检测结果。

药用橡胶塞中可提取硫和4-叔辛基苯酚及2-巯基苯并噻唑的检测

目的建立高效液相色谱法同时测定药用卤化丁基橡胶塞中可提取硫、4-叔辛基苯酚及2-巯基苯并噻唑的含量。方法使用甲苯-甲醇混合溶液作为提取溶剂,采用ZORBAX SB-C_(18)(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-水(85:15),流速1.0 mL·min^(-1),检测波长280 nm,柱温为40℃,进样量20μL。结果可提取硫、4-叔辛基苯酚和2-巯基苯并噻唑的检测质量浓度线性范围分别为0.20~501.00μg·mL^(-1)(r=0.9998)、0.20~502.95μg·mL^(-1)(r=0.9999)、0.22~547.53μg·mL^(-1)(r=0.9998),检出限分别为0.40、0.25和0.15μg·mL^(-1);精密度、稳定性的相对标准偏差(RSD)均<3%;提取回收率分别为93.5%~104.8%、99.0%~100.6%和103.0%~107.7%;迁移回收率分别为97.0%~101.8%、98.7%~110.3%和89.3%~94.0%。结论该方法灵敏快速、操作简便、重复性好,可用于药用卤化丁基橡胶塞中可提取硫、4-叔辛基苯酚及2-巯基苯并噻唑含量的测定。

超高效合相色谱法快速筛查卤化丁基橡胶塞中14种抗氧剂

目的 建立一种快速检测卤化丁基胶塞中14种抗氧剂的方法。方法 采用超高效合相色谱法,色谱柱为ACQUITY UPC^(2 )BEH-2EP(100 mm×3.0 mm,1.7μm),主要以超临界二氧化碳流体作为流动相,同时以甲醇-乙腈(1:1)为流动相改性剂进行梯度洗脱,流速1.5 mL·min^(-1),系统背压13.79×10^(3) kPa,柱温40℃,进样体积1μL,检测器为二极管阵列检测器(PDA),检测波长220 nm。结果 14种抗氧剂可以在5 min内实现分离检测。在5~100μg·mL^(-1)范围内,14种抗氧剂的质量浓度分别与各自峰面积呈现出良好的线性关系,相关系数(r)均>0.998,平均加标回收率为89.80%~102.96%,相对标准偏差(RSD)为0.4%~2.4%(n=9)。对10批次卤化丁基胶塞样品进行检测,主要检测到了4种抗氧剂,分别为抗氧剂BHT、抗氧剂168、抗氧剂1076及抗氧剂1010。结论 该方法简便高效,选择性非常强,能够准确快速地分析卤化丁基胶塞中的抗氧剂。

注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠与胶塞相容性研究

目的探讨药用胶塞中的挥发物成分与注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠溶液澄清度的相关性。方法从2020年国家药品抽检计划样品(共260批,来自39个企业)中选择规格一致、生产日期接近(2020年1月1日至1月12日)、胶塞种类不同的样品25批,采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)法分析样品中胶塞挥发物成分,测定溶液浊度值,并分析二者的相关性。选取50批样品,采用GC-MS法测定胶塞挥发物的含量,并进行聚类分析。结合260批样品检测数据,探究药物与胶塞作用的时间、产品规格、胶塞种类对溶液浊度值的影响。结果共获得挥发物成分7种,包括环硅氧烷类4种,抗氧剂1种[2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)],酮类1种,烃类1种;样品浊度值与BHT、环硅氧烷类含量均呈正相关(r=0.840,0.804),且与BHT含量的相关性更强。聚类分析中,环硅氧烷类和BHT含量较高的胶塞样品各聚为一类。产品未在效期内、规格小、使用氯化丁基胶塞均会增加溶液的浊度值。结论胶塞中的挥发物会迁移到药物中而影响溶液的浊度,建议企业优先选择环硅氧烷类和BHT含量较低的胶塞,从而为药品质量和用药安全提供保障。

电感耦合等离子体发射光谱法测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素含量及其胶塞迁移量

目的建立测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素含量及其胶塞迁移量的电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)法。方法泵速为50 r/min,辅助气流量为0.5 L/min,射频功率为1150 W,检测波长分别为394.4 nm(铝)、189.0 nm(砷)、249.7 nm(硼)、233.5 nm(钡)、393.3 nm(钙)、214.4 nm(镉)、404.0 nm(铈)、228.6 nm(钴)、267.7 nm(铬)、224.7 nm(铜)、238.2 nm(铁)、184.9 nm(汞)、670.7 nm(锂)、279.5 nm(镁)、259.3 nm(锰)、202.0 nm(钼)、231.6 nm(镍)、220.3 nm(铅)、206.8 nm(锑)、212.4 nm(硅)、323.4 nm(钛)、292.4 nm(钒)、224.8 nm(钨)、213.8 nm(锌)。进行模拟试验,测定富马酸奥赛利定注射液所用胶塞在药品、酸性、碱性、乙醇溶液中的迁移量。结果24种元素的质量浓度在0~1000 ng/mL范围内与峰面积响应值线性关系良好(r>0.995,n=8);方法检测限为0.002~0.68µg/支,方法定量限为0.01~2.28µg/支;精密度试验结果的RSD为0.20%~1.36%(n=6);稳定性试验结果的变化率为0.10%~10.56%;平均回收率为92.44%~103.32%,RSD为0.24%~2.93%(n=6)。样品中仅检出硼、钙、镁、硅、锌,含量分别为1.20,0.81,0.08,0.70,0.09µg,其余元素均未检出。胶塞迁移量最多的元素为钙、镁、锌,最大迁移量分别为每支2.16,7.75,26.25µg,均低于其分析评价阈值。结论ICP-OES法可快速、准确地测定富马酸奥赛利定注射液中24种元素的含量。迁移的钙、镁、锌不影响药品的安全性,但应重点关注胶塞中锌元素的迁移。

电感耦合等离子体发射光谱法测定药用卤化丁基橡胶塞表面硅油量

目的 建立电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)法测定药用卤化丁基橡胶塞表面硅油量。方法 样品经航空煤油超声提取后,采用有机相直接进样的方式进行测定。考察发射功率、载气流速、辅助气和等离子体流量,以及样品超声提取时间对硅油含量测定的影响。结果 二甲基硅油在1.0~50μg·mL^(-1)范围内呈良好的线性关系,相关系数(r)为0.999 9。二甲基硅油的定量下限为0.3μg·mL^(-1),加样回收率90.37%~98.34%,相对标准偏差(RSD,n=9)为0.64%~2.22%。结论 该方法灵敏,准确可靠,可用于药用卤化丁基橡胶塞表面硅油的定量测定。

注射用盐酸头孢甲肟丁基橡胶塞质量控制研究

目的建立注射用盐酸头孢甲肟丁基橡胶塞的质量控制方法。方法以二氯甲烷-无水乙醇(1∶1,V/V)100℃水浴回流3.5 h处理胶塞,取续滤液。采用高效液相色谱法检测二硫化四甲基秋兰姆(简称秋兰姆)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)和单质硫,色谱柱为Shiseido CAPCELL PAK MGⅡC_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5µm),流动相为1%三氟乙酸水溶液-乙腈(梯度洗脱),流速为1.0 mL/min,检测波长为280 nm,柱温为25℃,进样量为20µL。结果秋兰姆、BHT和单质硫的质量浓度分别在0.0002~0.0485µg/mL(r=0.9993)、0.46~230.67µg/mL(r=0.9999)和0.20~100.70µg/mL(r=0.9999)范围内与峰面积线性关系良好;精密度、稳定性试验结果的RSD均小于2.0%;平均加样回收率分别为58.22%,90.61%,104.46%,RSD分别为17.32%,5.58%,1.55%(n=9)。市场上抽取的16批空白丁基橡胶塞样品中BHT与单质硫的含量分别为0~169.88µg/g和0~102.79µg/g,均未检出秋兰姆。29批注射用盐酸头孢甲肟粉末样品中,BHT含量为0~36.61µg/g,且均未检测到单质硫和秋兰姆;包材胶塞中,BHT含量为0~125.64µg/g,单质硫的含量为0~79.93µg/g,均未检出秋兰姆,60℃下倒置5 d后与20℃及以下(阴凉库)放置比较,BHT含量无显著变化(P>0.05),单质硫含量显著减少(P<0.05)。结论所建立的方法操作简便、结果准确,可用于药用丁基橡胶塞中秋兰姆、BHT和单质硫的含量测定及注射用盐酸头孢甲肟的质量控制。

冻干胶塞的成分及安全性分析

对70批冻干胶塞进行成分及安全性分析。结果表明:通过气相色谱-质谱、电感耦合-等离子体发射光谱、离子色谱和热重分析等多种分析技术联用可以分析冻干胶塞的成分并可以反向推出冻干胶塞的胶料配方;因胶料配方差异导致冻干胶塞的质量差别较大,冻干胶塞中亚硝胺和多环芳烃有不同程度残留;胶料配方、前处理方法、环境湿度和存放时间会影响冻干胶塞的含水量。

模拟浸提-气相色谱法测定卤化丁基胶塞中7种硅氧烷

建立气相色谱法测定卤化丁基胶塞中六甲基环三硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十二甲基环六硅氧烷、十四甲基环七硅氧烷、十六甲基环八硅氧烷在4种模拟提取介质中的浸出量。以HP-5色谱柱(30 m×0.32 mm,0.25μm)作为分析柱,进样口温度为260℃,检测器温度为285℃,以氮气为载气,流量为3.74 mL/min,进样体积为1μL。初始温度为50℃,保持3 min,以20℃/min升温至250℃,保持5 min,以30℃/min升至280℃,保持2 min,用色谱峰面积外标法得到各化合物相对含量。7种硅氧烷的质量浓度在0.5~10μg/mL范围内线性关系良好,线性相关系数均大于0.995。以二氯甲烷、异丙醇、0.01 mol/L氢氧化钠溶液以及pH 6.2柠檬酸钠缓冲溶液作为提取介质,加标回收率为95.8%~110.6%,测定结果的相对标准偏差为1.0%~3.5%(n=6)。该方法使用溶剂种类少,全程使用玻璃容器,有效降低误判风险,可以为药包材前期筛选提供参考。

GC-SCD法测定药用胶塞中5种常用硫化促进剂

建立了药用胶塞中噻唑、4,4'-二硫代二吗啉、N-叔丁基-2-苯并噻唑次磺酰胺、一硫化四甲基秋兰姆、N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺5种硫化促进剂的测定方法。样品经过甲醇超声后进入带有硫化学发光检测器(SCD)的气相色谱仪进行分析测定。结果表明:5种硫化物在0.5~50μg·mL^(-1)浓度范围内线性良好;相关系数r在0.9990~0.9999之间;平均回收率(n=9)在90.5%~111.4%之间,RSD在5.0%~6.8%之间,检测限在0.002~0.005 mg/g。本方法操作简便,专属性强,精密度好,可用于胶塞中5种硫化促进剂的分析检测。

多西他赛注射液在注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞中棕榈酸及硬脂酸迁移量的测定

目的:建立多西他赛注射液与注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞相容性研究中棕榈酸及硬脂酸迁移量的气相色谱分析方法。方法:采用DB-FFAP色谱柱,采用程序升温:170℃保持2 min,10℃/min速率升高至240℃,保持11 min,流速:2 ml/min;进样口温度220℃;检测器为FID,温度260℃。结果:棕榈酸甲酯及硬脂酸甲酯分别在0.1959~195.86μg/ml(r=0.9999)、0.1918~191.85μg/ml(r=0.9998)浓度范围内呈良好的线性关系;棕榈酸甲酯及硬脂酸甲酯加样回收率分别为96.66%(RSD为0.42%)和96.53%(RSD为0.45%);棕榈酸甲酯、硬脂酸甲酯的检测限分别为58和98 ng/ml。3批样品5个时间点硬脂酸的迁移量为15.21~26.35μg/ml,棕榈酸的迁移量为12.82~16.26μg/ml。结论:经方法学验证,所建立的方法准确可靠,可用于测定多西他赛注射液在注射液用局部覆聚四氟乙烯膜溴化丁基橡胶塞中棕榈酸和硬脂酸迁移量的测定。

顶空-气相色谱法检测卤化丁基胶塞中的挥发性化合物

建立了顶空-气相色谱法检测注射用阿尼芬净的卤化丁基胶塞中的2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、正己烷、甲基环戊烷、环己烷等5种挥发性化合物。采用DB-624色谱柱,起始温度60℃保持3 min,以5℃•min^(-1)升温到80℃保持10 min,再以15℃•min^(-1)升温到240℃保持10 min,分流比20∶1,顶空瓶80℃平衡40 min。在上述条件下,5种挥发性化合物的分离度均大于1.5,其浓度均在0.1-20μg•mL^(-1)范围内与峰面积线性关系良好,加标回收率均在81.1%-101.7%之间,相对标准偏差均小于10%。该方法专属性强、重现性好、准确度高,可用于包装材料与药品相容性试验中的可挥发性化合物的检测。

注射用冷冻干燥用胶塞的生物安全性考察

目的考察注射用冷冻干燥用胶塞生物安全性,以确保该品种的安全性及生物相容性。方法收集3家企业注射用冷冻干燥用胶塞,按照《国家药包材标准》进行生物学评价,确定其安全性。结果两种注射用冷冻干燥用胶塞的生物学试验全部符合规定。结论为保证注射用冷冻干燥用胶塞临床应用的安全,减少不良反应的发生,建议在其现行质量标准中增加细胞毒性、皮肤致敏及皮内刺激等三个生物试验检查项。

离子色谱法测定A型肉毒毒素及其胶塞中的氟

建立了离子色谱法测定注射用A型肉毒毒素与其覆聚乙烯-四氟乙烯膜氯化丁基橡胶塞中的氟离子。此方法线性范围为25~400 ng·mL^(-1),r为0.9994,检测限为0.1 ng·mL^(-1),定量限>0.3 ng·mL^(-1),胶塞浸提液中氟离子回收率为83%~88%,RSD为2.4%,注射用A型肉毒毒素中氟离子回收率为88%~104%,RSD为5.9%。本文所建方法简单可行,且胶塞中迁移出的氟离子远小于注射用A型肉毒毒素中含有的氟离子,表明此胶塞有望作为注射用A型肉毒毒素的内包材。

注射用硫酸卷曲霉素与包材的相容性考察

目的考察注射用硫酸卷曲霉素与包材的相容性。方法以酸碱度、溶液的澄清度、颜色、不溶性微粒、包材对药物吸附率、有关物质及抗氧剂2,6-叔丁基-4-甲基-苯酚(BHT)迁移为指标,通过60℃下加速试验考察不同的胶塞及玻璃瓶与注射用硫酸卷曲霉素的相容性。结果未覆膜溴化丁基胶塞对该药的澄清度、不溶性微粒及抗氧剂BHT迁移有影响,覆膜溴化丁基胶塞相对未覆膜胶塞影响较小。低硼硅玻璃瓶对其不溶性微粒有影响。结论覆膜溴化丁基胶塞相对未覆膜溴化丁基胶塞,中硼硅玻璃瓶相对低硼硅玻璃瓶更能保证注射用硫酸卷曲霉素产品的质量。

影响生物制品冻干粉针剂水分的探讨

探讨生物制品冻干粉针剂样品放置一段时间后残余水分增高的原因。进行了水分测定、真空度检测、二甲硅油和丁基橡胶药用瓶塞干燥失重的检测。冻干后每只丁基橡胶药用瓶塞平均含水分 0 .0 0 2 2 4g。结果表明丁基橡胶药用瓶塞灭菌。

高铁大变形橡胶止挡非线性刚度特性曲线计算精度分析

针对某型高铁橡胶止挡的有限元静态刚度特性曲线与实验结果存在较大误差的问题,从实验与分析相结合的角度剖析发生偏差的原因,提出从实验方案、本构模型选择和接触定义等3方面进行优化分析的思路.分析与实验结果表明:实验条件符合准静态的假定、本构模型包含高应力、体积压缩效应,接触定义符合橡胶真实接触状态,这些措施可使分析结果更符合实际情况,为准确分析类似橡胶止挡的静态刚度特性曲线提供参考.

冻干麻疹减毒活疫苗残余水分影响因素的探讨

影响冻干制品残余水分的因素很多,但西林瓶胶塞的含水量是其关键因素。使用经干烤工艺处理和未干烤处理的药用溴丁基胶塞进行麻疹减毒活疫苗冻干试验,结果显示,用未经干烤工艺处理及处理的药用溴丁基胶塞冻干的麻疹减毒活疫苗,存储18个月后,水分上升的平均值分别为2.03%和0.08%,经单一因素的方差分析,两者有统计学意义(P<0.01)。证明经处理的药用溴丁基胶塞,对保持麻疹减毒活疫苗在存储期内的残余水分稳定作用效果明显。

气质联用法测定胶塞中环硅氧烷含量及提取研究

建立了气相色谱-质谱法用于测定药用覆膜胶塞表面残留的环硅氧烷含量,并将该方法应用至疫苗模拟液分析。7种环硅氧烷物质线性关系良好,拟合系数(R^(2))大于0.999,检出限为0.001~0.005 mg·L^(-1),加标回收率为70%~120%,相对标准偏差(RSD)为0.39%~4.79%,方法快速高效,适用于胶塞及模拟液中7种环硅氧烷物质的检测。