卡格列净与阿米洛利或苯扎米尔联用对肾病综合征大鼠骨代谢的影响

目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)卡格列净和上皮钠通道阻滞剂阿米洛利或苯扎米尔联用对阿霉素诱导的肾病综合征(NS)模型大鼠骨代谢的影响。方法取49只雄性SD大鼠,随机抽取7只为对照组(NG组)。其余42只通过尾静脉注射阿霉素造模并随机分为模型组(MG组)、卡格列净组(KG组)、苯扎米尔组(BH组)、阿米洛利组(AL组)、卡格列净+苯扎米尔组(KB组)、卡格列净+阿米洛利组(KA组),每组7只。各用药组每日定时按大鼠体质量予以灌胃,NG组和MG组给予等量生理盐水,疗程6周。治疗前1 d检测各组大鼠的24 h尿蛋白(24 h-UTP),验证模型制备成功。治疗后第6周,分别检测各组大鼠的24 h-UTP、尿钠(UNa)、尿钾(UK)以及血清白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、血钙(SCa)、血钠(SNa)、血钾(SK)、25-羟维生素D(25-OH-D)、碱性磷酸酶(ALP)、甲状旁腺素(PTH)、Ⅰ型前胶原氨基端原肽(PINP)和Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)水平。结果造模成功后,MG组的24 h-UTP、TG、TC、LDL、SCa水平均升高,ALB、25-OH-D、ALP、PINP、PTH水平均降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。药物干预6周后,KG组大鼠体质量下降,差异有统计学意义(P<0.05)。与MG组比较,各药物组的24 h-UTP、TC、TG、LDL、SCa水平降低,ALB水平升高,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。与MG组比较,KA组的25-OH-D、ALP、PINP、β-CTX水平升高,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。造模及药物治疗对UNa、UK、SK、SNa水平无影响(P>0.05)。结论单用卡格列净、苯扎米尔组、阿米洛利以及卡格列净分别联合苯扎米尔、阿米洛利用药均可改善阿霉素诱导的NS模型大鼠的大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症。联用卡格列净和阿米洛利具有显著的促成骨作用或促破骨作用,其可能通过形成新的成骨/破骨平衡,进而发挥降低NS大鼠骨折风险的作用。

电压门控性钾离子通道相关儿童遗传性癫痫的临床特征与药物疗效评价

目的分析电压门控性钾离子通道(voltage-gated potassium channels,Kv)基因变异相关遗传性癫痫的基因型—表型特点,评价不同抗癫痫发作药物(anti-seizure medications,ASMs)的疗效。方法检索PubMed数据库,纳入符合纳排标准的患儿进行分析,并根据临床表现将患儿分为“良性”、“脑病”和其他表型3类。对患儿的变异基因、临床表现、药物疗效等进行描述性统计分析,采用Logistic回归探究治疗效果的影响因素。结果纳入474例患儿的数据进行分析。不同表型间变异基因、变异来源等方面有差异。临床特征方面,不同表型间的患儿在发病年龄、合并发育迟缓等方面也有显著差异。单药治疗方面,“良性”表型的患儿最常见的治疗选择是苯巴比妥,“脑病”表型的患儿最常见的治疗选择是钠通道阻滞剂(sodium channel blockers,SCBs)类药物,SCBs单药治疗的疗效均优于其他ASMs。对接受单药治疗的患儿进行多元Logistic分析,结果显示,患儿是否合并发育迟缓及是否应用SCBs是药物治疗疗效的显著影响因素。结论“良性”表型和“脑病”表型的Kv基因变异相关癫痫患儿在基因变异、临床表型和药物选择的多个方面存在差异。SCBs可能是单药治疗此类癫痫的推荐选择。

电压门控钠通道在慢性疼痛药物发现中的研究进展

由于发病率高、药物效果有限或治疗药物受限等原因,慢性疼痛的治疗一直是世界范围内研究人员关注的难题。电压门控钠通道(VGSCs)阻滞剂有较为显著的镇痛作用,目前已知与慢性疼痛相关的钠通道亚型主要有Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。2021年8—9月进行了该研究,全面概括了上述钠通道亚型与慢性疼痛的关系,归纳出潜在候选药物临床前研究方法,以及已被证实安全有效的选择性钠通道阻滞剂品种,为选择性钠通道阻滞剂的开发提供参考。

Gate-related receptor hypothesis for sodium-channel blocker antiarrhythmic agents

Sodium-channel blocker is an important class of drugs(Class Ⅰ) used in antiarrhythmictherapy. Its antiarrhythmic effects are mainly due to its capability of blocking cardiac sodiumchannels. Several hypotheses have been offered to explain the mechanisms of action of so-dium-channel blocker, in which the modulated receptor hypothesis (MRH) and guarded re-

CLOFILIUM, A POTENT BLOCKER OF SODIUM AND CALCIUM CHANNELS IN GUINEA-PIG VENTRICULAR MYOCYTES

The unsatisfactory results of clinical trials with class-Ⅰ antiarrhythmic drugs have prompted a renaissance of interest in compounds with class-Ⅲ antiarrhythmic action. In the present, we have reevaluated the class-Ⅲ antiarrhythmic ef-

拉莫三嗪单药治疗老年癫痫患者有效性及耐受性的Meta分析

目的系统评价60岁及其以上人群应用拉莫三嗪（LTG）单药治疗癫痫的控制率及耐受性。方法参照Cochrane癫痫组制定的检索策略，计算机全面检索Cochrane癫痫组登记的随机对照试验库（CCTR），pubmed，中国生物医学数据库和中国循证医学中心RCT／CCT数据库等资料库并追踪检索相关的综述、论文的参考文献。采用退出治疗率、癫痫缓解率、副作用发生情况作为观察指标。结果共检索到7个符合纳入标准的临床试验，4个涉及到英国、法国、克罗地亚、芬兰、挪威等至少49个中心的包括797例患者随机对照试验纳入本次分析，所有治疗时间均超过3个月。Meta分析结果显示：（1）拉莫三嗪与卡马西平均能较好控制老年人群的癫痫发作，两组在控制率方面差异无统计学意义（P=0．53，OR值为1．29，95％CI0．59～2．81）；（2）两组患者均出现较多的不适主诉，拉莫三嗪组和卡马西平完成治疗的人数有显著性差异（P=0．003，OR：2．37，95％CI1．34—4．19），拉莫三嗪组患者因副作用退出率较卡马西平组明显减少（OR：0．33，95％CI0．23～0．49，P〈0．01）；（3）拉莫三嗪组镇静作用较卡马西平组显著减轻（OR：0．66，95％CI0．47—0．93，P=0．02）。所有试验没有针对不同发作类型亚组老年人群的研究资料。结论老年癫痫患者单药应用拉莫三嗪在控制发作方面与常规一线用药卡马西平没有差异，但较卡马西平组显示出较好的耐受性。两种药物均显示出较高比例的神经系统及全身不适的事件发生率。

SCN8A基因突变相关癫痫性脑病2例报告并文献复习

目的探讨SCN8A基因突变相关癫痫性脑病的临床特点和诊治。方法回顾分析2例确诊SCN8A基因突变相关癫痫性脑病患儿的临床资料,并复习相关文献。结果2例患儿均为男性,均以抽搐起病,同时伴有精神运动发育落后;经基因检测均证实有SCN8A基因突变。例1患儿生后3.5个月起病后,因左乙拉西坦治疗致发作增加而改用妥泰和中药,但抽搐控制不理想;2岁9个月时抽搐频繁,同时伴有严重的语言和运动发育倒退及吞咽功能差;加用拉莫三嗪口服后发作停止,吞咽功能,以及运动和语言恢复至抽搐频繁发作前水平。例2生后2个月起病后,服用妥泰发作减少,但未完全控制;后突然抽搐频繁,同时因在夏季出汗减少和体温增高,逐渐停用妥泰换用左乙拉西坦,但发作次数有增多趋势;遂停用左乙拉西坦换用丙戊酸钠,抽搐发作减少;联合应用奥卡西平后发作完全控制,随访2年半未再发作;例2患儿自出生至今全面发育落后、吞咽功能差。结论SCN8A基因突变所致癫痫起病年龄早,常合并智力障碍/发育迟缓,同时伴有语言落后,发作严重时出现吞咽功能异常;对钠离子通道阻滞剂反应较好。

表达心脏SCN5A基因的人胚肾细胞钠电流特性及其对钠通道阻滞剂的反应性

目的利用人胚肾293细胞表达心脏钠通道SCN5A基因并研究其钠电流特性和对钠通道阻滞剂的反应性。方法野生型SCN5A基因和SCN1B基因共表达于人胚肾293细胞,应用全细胞膜片钳技术记录给药(氟卡尼与利多卡因)前后的钠电流。结果 SCN5A基因转染效率约为60%;测试电压为-40mV时记录到钠电流峰值大小约为-8nA;100μmol/L的氟卡尼轻度抑制钠电流,使钠电流峰值减少(21.1±4.6)%[(-435.8±30.5)pA/pF vs.(-343.9±27.1)pA/pF,P<0.01];氟卡尼使钠通道激活曲线和失活曲线均呈负向移动,改变的幅值分别是-6.08mV[(-51.88±1.20)mVvs.(-57.96±0.79)mV,P<0.05]和-9.08mV[(-94.12±0.13)mVvs.(-103.20±0.11)mV,P<0.05];1Hz和10Hz频率刺激时,氟卡尼使钠电流分别减少(64.5±10.7)%和(83.5±12.2)%(P<0.01);30μmol/L利多卡因使钠通道失活后快恢复时间常数和慢恢复时间常数分别延长2倍和3倍。结论表达心脏钠通道SCN5A基因的人胚肾293细胞模型可用于基因特异性的钠通道阻滞剂安全性与药效学筛查。

尼氟灭酸对大鼠心室肌细胞钠通道及动作电位的影响

目的:观察尼氟灭酸(niflumicacid,NFA)对大鼠心室肌细胞钠电流及动作电位的影响。方法:分别用全细胞膜片钳及电流钳技术记录单个心室肌细胞电压门控钠电流(INa)和动作电位(AP)。结果:尼氟灭酸(100μmol/L)能可逆性地抑制INa和AP,与对照组比较,抑制的程度分别为:60.1%±12.1%(-30mV,n=6,P<0.01)及78.2%±10.3%(n=5,P<0.01)。天冬氨酸根离子(Asp-)替代细胞外液的氯离子可引起类似尼氟灭酸的作用。结论:尼氟灭酸对钠通道有抑制作用并影响动作电位。

电压门控性钠通道Nav1.7及其特异性阻断剂在神经病理性痛中的研究进展

电压门控性钠通道(voltage gated sodium channel,Nav)在痛觉的产生和传导中具有重要作用。在痛觉传导通路中,Nav1.7选择性表达于小直径外周感觉神经元和交感神经节神经元,可通过强化阈下刺激并设定Nav1.8和Nav1.9激活开放的阈值,从而影响神经元兴奋性。该综述将重点阐述由Nav1.7通道基因突变所致的神经病理性痛的研究进展。Nav1.7可作为治疗疼痛的有效靶点,高选择性的Nav1.7阻断剂将对治疗疼痛具有重要的临床应用价值。

离子通道阻断剂对家兔左心室流出道的电生理效应

目的:研究左心室流出道自律性及其电生理特性。方法:本实验利用常规的玻璃微电极细胞内记录技术,观察了常规离子通道阻断剂对离体家兔左心室流出道慢反应自律细胞的电生理特性的影响,重点探讨了该部位自律细胞的0期、4期去极离子流。结果:1用1.2mmol/L河豚毒(TTX)使动作电位幅值(APA)、0期最大除极速率(Vmax)与给药前相比明显减小(P<0.05),舒张期除极速率(VDD)和自发放电频率(RPF)均明显减慢(P<0.01);2用0.5μmol/L维拉帕米(VER)灌流后APA、Vmax、最大舒张电位(MDP)绝对值、VDD、RPF均明显下降,复极90%时间(APD90)延长(P<0.05);3用120μmol/L氯化镍(NiCl2)灌流,VDD明显下降,APA、Vmax、RPF也显著降低;4给予2mmol/L4-氨基吡啶(4-AP)后VDD明显增快,MDP绝对值、APA、Vmax显著下降,APD90明显延长(P<0.05);5给予1.5mmol/L氯化铯(CsCl)后VDD及RPF均明显变慢(P<0.05)。结论:1Ca2+流为兔左心室流出道自律细胞0期去极主要离子流,并有少量Na+内流参与;24期自动除极以K+外流衰减为主,另外,ICa-T、ICa-L及If在起搏电流中也起一定作用。

误诊为心理疾病的发作性运动诱发性运动障碍临床特点及基因突变分析

发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)表现为不自主运动的突然发作,常有一定诱因,多于儿童期至青少年起病,常被误诊为心理疾病,低剂量抗癫痫药物如奥卡西平、卡马西平效果显著,病因诊断极为重要。本研究纳入2010年1月至2018年12月误诊为癔病,经基因检测确诊为PRRT2基因突变所致PKD的患者5例,分析其临床表现、实验室检查、治疗及PKD相关基因突变特点,并进行相关文献复习。

吡西卡尼在心房颤动复律治疗中的应用

吡西卡尼是一个新型有效的使心房颤动复律的Ic类抗心律失常药物,具有延长心房有效不应期、减慢心房内传导速度以及隔离肺静脉等重要作用。联合应用吡西卡尼和射频消融肺静脉隔离可提高心房颤动病人复律的成功率。

Verapamil和Mn^（2＋）对缺氧和复氧心肌细胞内Na~＋浓度的影响

采用荧光探针ＳＢＦＩ／ＡＭ结合计算机图像处理技术测定缺氧和复氧时单心肌细胞内Ｎａ＋的变化及钙通道阻滞剂Ｖｅｒａｐａｍｉｌ和Ｎａ＋－Ｃａ２＋交换抑制剂Ｍｎ２＋对其的影响。结果表明随缺氧和复氧时间的延长细胞内Ｎａ＋均增加。Ｖｅｒａｐａｍｉｌ对缺氧或复氧细胞内Ｎａ＋无影响（Ｐ＞０．０５），Ｍｎ２＋能使复氧细胞内Ｎａ＋含量增加（Ｐ＜０．０１）。本文推断Ｖｅｒａｐａｍｉｌ不是通过降低细胞内Ｎａ＋浓度而发挥保护心肌作用，特异性强的Ｎａ＋－Ｃａ２＋交换抑制剂会使复氧心肌细胞内Ｎａ＋含量增加而削弱其保护作用。

电压门控性钠通道亚型和神经病理性疼痛

神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的一种慢性疼痛。感觉神经元上的电压门控性钠通道在多种由外周神经损伤引起的神经病理性疼痛中具有重要的作用。近年来,随着对钠通道亚型在神经病理性疼痛发病机制中作用的阐明,发展特异性的钠通道亚型阻断药物将成为治疗神经病理性疼痛的重要研究方向。

钠通道阻滞剂对局灶性癫痫患者皮层兴奋性的影响

目的:探讨局灶性癫痫患者及钠通道阻滞剂类抗癫痫药物(Anti-epileptic drugs,AEDs)对受试者大脑皮层兴奋性影响的差异。方法:受试者分为局灶未服药组(n = 14)、局灶服药组(n = 17)及正常对照组(n = 15)共3组。利用经颅磁刺激技术测量受试者静息运动阈值、运动诱发电位波幅及潜伏期并对测量值进行统计比较。结果:局灶未服药组与局灶服药组间静息运动阈值的差异具有统计学意义(P = 0.017);运动诱发电位波幅的明显差异出现在局灶未服药组(P1 = 0.033)以及局灶服药组(P2 = 0.038)分别与正常对照组的比较中。结论:局灶性癫痫患者较正常人群皮层兴奋性水平明显升高;钠通道阻滞剂能够明显抑制局灶性癫痫患者皮层兴奋性水平。

东亚钳蝎蝎毒二级提取物XIII－2的钠通道阻滞作用

培养小鼠心肌细胞。用微电极胞内引导快反应心肌细胞动作电位。东亚钳蝎蝎毒二级提取物ＸＩＩＩ－２３μＧ·Ｍｌ－１使心肌细胞动作电位的除极有关参数全部减小，对动作电位时程与发放频率无影响。此效应于洗脱后立即消失。实验性钠通道失活同样使除极有关参数减小。应用钙通道阻滞剂后除极有关参数无改变。结果表明：ＸＩＩＩ－２有单纯钠通道阻滞作用。

钠通道阻滞剂用于原发性三叉神经痛治疗的疗效观察

目的奥卡西平与卡马西平用于原发性三叉神经痛治疗的效果比较。方法选取原发性三叉神经痛患者213例,随机分为奥卡西平组107例和卡马西平组106例。奥卡西平组予奥卡西平治疗,卡马西平组予卡马西平治疗。观察比较2组临床治疗效果和不良反应发生情况。结果奥卡西平组总有效率为96.26%,高于卡马西平组的78.30%(P<0.05);奥卡西平组不良反应发生率为2.79%,低于卡马西平组的20.75%(P<0.05)。结论奥卡西平用于原发性三叉神经痛治疗,临床效果较卡马西平显著,且不良反应更小,值得临床推广应用。

新的α-氨基酰胺衍生物的设计合成及活性评价

目的设计合成新的含α-氨基酰胺结构的化合物,为开发治疗神经病理性疼痛药物提供先导化合物。方法以拉芬酰胺(ralfinamide)为先导化合物,将A环部分替换成苯并杂环结构2,3-二氢苯并呋喃或2,3-二氢苯并[b][1,4]二呕恶英,得新化合物5a^5f。通过福尔马林舔足实验和体外模片钳实验,评价各化合物的体内外生物活性。结果在体内福尔马林模型上,化合物5e的镇痛活性优于阳性药拉芬酰胺(P<0.05),活性提高达60%以上;体外模片钳实验结果显示,除5d外,其他化合物对钠离子通道Nav1.7的抑制活性明显低于阳性药拉芬酰胺(P<0.05或P<0.01)。结论通过对拉芬酰胺A环结构进行优化,得到了镇痛活性比拉芬酰胺更好的新化合物。本研究结果可为相关研究提供有益参考。

钠通道阻滞剂治疗6月龄以内婴儿局灶性癫痫的效果及其影响因素分析

目的总结钠通道阻滞剂(SCB)类抗癫痫发作药物治疗6月龄以内婴儿尤其新生儿局灶性癫痫的效果和安全性。方法病例系列研究,选择2016年6月至2022年4月就诊于北京儿童医院神经内科的6月龄以内发病并使用SCB治疗的118例局灶性癫痫患儿作为研究对象,收集并分析其临床资料、辅助检查、SCB应用情况、疗效、不良反应及预后等资料。根据癫痫发作类型及综合征、起病年龄、病因进行分组,采用χ^(2)检验或Fisher确切概率法进行组间比较。结果118例患儿中男65例、女53例,起病年龄为56(4,114)日龄。60例发育性癫痫性脑病,39例自限性新生儿和(或)婴儿癫痫,19例非综合征性局灶性癫痫。106例患儿使用奥卡西平,2例使用拉考沙胺,9例由奥卡西平转换为拉考沙胺或二者联用,1例使用奥卡西平、拉考沙胺及拉莫三嗪;46例以奥卡西平作为首选。应用SCB的年龄为103(53,144)日龄。随访6个月至6年,89例(75.4%)患儿SCB治疗有效,其中70例(59.3%)达到无发作。单纯局灶性发作组无发作率高于局灶合并其他发作类型组[64.4%(65/101)比4/17,χ^(2)=9.99,P<0.05];>3~6月龄起病组有效率及无发作率均高于>1~3月龄起病组[84.4%(38/45)比62.5%(20/32),73.3%(33/45)比46.9%(15/32),χ^(2)=4.85、5.58,均P<0.05];除外PRRT2基因变异组,钠或钾通道基因变异组的有效率和无发作率均高于其他基因变异组[86.2%(25/29)比45.5%(10/22),62.1%(18/29)比22.7%(5/22),χ^(2)=9.65、7.82,均P<0.05]。最常见的不良事件是一过性低钠血症66例(55.9%);有9例出现皮疹,6例停用奥卡西平改为拉考沙胺后皮疹消退;7例出现心电图异常,1例停用奥卡西平改为拉考沙胺后好转。结论SCB治疗6月龄以内婴儿的局灶性癫痫有效并且可耐受,对于钠或钾通道基因变异、仅局灶性发作及>3~6月龄起病的患儿疗效更好。