生育调节药物非临床安全性评价研究的特殊性

生育调节药物是指能够改变人类生殖过程从而达到调节生育目的的物质。由于该类药物的应用对象多数是健康的育龄男女,长期用药者居多,其毒性作用具有蓄积性、迁延性和整体性,又经常脱离临床监控,因此,对其评价要则也有其独特的一面,如:①性别选择性用药,在选择动物时,通常无须♀♂各半,而是要结合临床用药性别特征;②多数激素类药物,特别是孕激素类药物,不宜采用大鼠或Beagle犬作实验动物,而采用猴;③在长期毒性试验中,对动物的激素水平检测应作为必备指标,对动物的性周期和全身性器官观察应作为常规指标;④长期毒性试验周期一般建议超过半年;⑤在安全药理学试验中,常常应开展激素样活性、子宫肌条收缩或阴茎勃起等补充安全药理学试验;⑥生殖毒性伴随毒代动力学研究应对精、血和乳汁药物浓度逐步开展检测,以研究生育调节药物是否能够通过血睾、胎盘和血乳屏障,分别对♂动物、胚胎和子代产生毒副作用;⑦生殖毒性试验除了按常规要求进行外,还要具体问题具体对待;⑧常常需要开展生殖、遗传毒性和致癌试验。

药物非临床生殖毒性实验中优选阳性对照药的探索

目的探索在药物非临床生殖毒性实验中,选择较为适宜的阳性对照药。方法选择本实验室不同阶段开展的生殖毒性实验结果,采用列表对比方式汇总和分析。结果生育力与早期胚胎发育毒性实验、胚胎-胎仔发育毒性实验、围产期毒性实验结果均出现阳性反应。结论在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性实验中选择环磷酰胺,在大鼠胚胎-胎仔发育毒性实验中选敌枯双和环磷酰胺,在兔胚胎-胎仔发育毒性实验中选反应停和环磷酰胺,在围产期毒性实验中选择丙基硫氧嘧啶为阳性对照药都是较为适宜的。

双(α-呋喃甲酸)氧钒与六味地黄丸联合使用对正常小鼠一般生殖毒性的实验研究

[目的]观察双(α-呋喃甲酸)氧钒(VO-FA)与六味地黄丸联合对正常小鼠生殖毒性的影响。[方法]设立正常组作对照,高、中、低3个剂量的VO-FA组,以及3个剂量与六味地黄丸联合使用组。雌雄鼠按1∶1合笼交配,雄鼠交配前连续给药40d,雌鼠交配前连续给药20d并继续给药至交配成功后6d。观察给药后小鼠的一般状况、体质量以及生殖指标的变化。[结果]除VO-FA高剂量组雌雄鼠活动迟缓外,其余各组机体状况均未见异常。雄鼠生殖指标差异无显著性。雌鼠除VO-FA高剂量组,其他各组体质量比正常组明显增加;除VO-FA高剂量组交配时间迟缓,孕鼠数少,妊娠率低,其余各组无明显差异;与VO-FA高剂量组比较除正常组外各组的妊娠率均有显著性差异。而在胎鼠的生殖指标中,除VO-FA高剂量组活胎数目少,各组均无差异。[结论]VO-FA高剂量组对雌雄鼠的活动能力,雌雄鼠的交配时间长短,孕鼠数目以及胎鼠的活胎数目均有不同程度的影响,对雌雄小鼠一般生殖毒性研究,未见生殖毒性作用。

非啮齿类动物在生殖毒性试验中的应用进展

随着社会的发展,人类可接触的化学物质不断增多,导致生殖功能受损、生育能力下降等问题愈发严重,因此生殖毒性研究已经变得越来越重要。在进行临床前生殖毒性试验时,选择合适的动物模型非常关键,非啮齿类动物与啮齿类动物相比,生殖系统与人类更为接近,实验结果更具有参考价值。本文对非啮齿类动物的自身特点及其目前在生殖毒性研究中的应用情况进行总结,以期扩大试验中动物模型的选择范围,为受试物临床前安全性评价提供新的研究方法。

小型猪在生殖毒性实验中的研究进展

小型猪与人类在解剖学、生理和病理学等方面有很多相似性,具有发情周期短、仔猪数量多等优点,现已成为人类医学研究的理想动物模型,但由于背景数据缺乏、动物体型较大等原因,目前其在生殖毒性实验中并未得到广泛应用。本文根据小型猪自身的特点,对其目前在生殖毒性实验中的应用情况进行综述,旨在扩大非啮齿动物在生殖毒性实验中的选择范围,并在必要时替代犬或非人灵长类动物,为药物非临床生殖毒性试验提供新的研究思路。

贫铀对啮齿类动物和人类生殖毒性研究进展

本文介绍了贫铀对啮齿类动物和人类生殖毒性的研究进展,主要包括对生殖器官损伤的严重程度、发展趋势、遗传损伤、作用方式、相关机制和研究方法等。研究表明,贫铀暴露在多个层面损伤啮齿类动物和人的生殖和遗传功能。

巴马小型猪胚胎-胎仔发育毒性试验基础数据的建立

目的检测巴马小型猪胚胎-胎仔发育毒性试验的生殖功能指标和胎仔的各项发育指标,为巴马小型猪的发育毒性研究提供参考数据。方法 12只雌性巴马小型猪分别于妊娠第30、40、50、60、70、80、90、100、112天剖检胎仔,计数黄体数、着床数、活胎数、吸收胎数和死胎数,测量胎仔身长、尾长、脑直径,X光拍照后进行内脏和骨骼检查。结果巴马小型猪妊娠40 d胎仔性别可辨,内脏器官、骨骼系统基本发育成型。得到妊娠不同天数的小型猪胎仔各项发育指标的正常值和标准差,及95%的可信区间。结论巴马小型猪可以作为胚胎-胎仔发育毒性试验的观察对象,此次研究得到这些基础数据可以为评价外源化合物的生殖毒性试验提供背景参考数据。

中药生殖毒性研究思路和方法

中药生殖毒性研究是中药安全性研究的重要组成部分。与传统中医理论中妊娠禁忌不同,现代所说的中药生殖毒性不仅包括药物致流产、胎儿死亡,还包括药物对受胎能力、生殖系统、胚胎发育及胎仔出生后发育的潜在不良影响,以及药物诱导畸胎产生的可能性。目前的中药生殖毒性评价主要采用国内外新药临床前安全性评价指南推荐的三阶段生殖毒性试验。此外,全胚胎培养、胚胎干细胞试验等体外替代胚胎毒性评价方法也用于在中药胚胎毒性评价。本文结合传统中医药特点就现代中药生殖毒性研究进展和中药新药生殖毒性评价方法等内容进行综述。

近年申请注册的中药新药生殖毒性研究情况及有关问题分析

本文梳理了药品注册相关法规和指导原则对中药新药生殖毒性研究的要求以及我国2008年以来申请注册的中药新药的生殖毒性研究情况,结合当前中药新药研发和审评审批的实际,对有关问题进行了分析。

直接抗丙肝病毒新药中的生殖毒性研究评价

随着对丙肝病毒(HCV)的研究深入,直接抗病毒治疗药物(DAA)逐渐成为慢性丙型肝炎(CHC)治疗领域的关注焦点。本文通过检索FDA药品管理机构公开的药品信息,对已上市DAA药物的生殖毒性试验信息进行汇总和分析,以期丰富对DAA药物生殖毒性的了解,有助于临床用药的利弊权衡。

雷公藤多苷对大鼠卵巢功能耗损的影响与菟丝子总提取物干预作用的实验研究

目的:观察雷公藤多苷(Tripterygium Glycosides,TG)对大鼠卵巢功能耗损的影响,并探讨菟丝子提取物对其卵巢功能的保护和修复作用。方法:将SD大鼠50只随机分为A、B1、B2、C1、C2共5组,每组10只。A为空白对照组,每天0.1m L 0.9%氯化钠注射液灌胃;B1、B2为TG给药组,于每天8∶0、20∶00分别灌胃TG 50mg/kg/d,连续给药14d;C1、C2为菟丝子提取物给药组,每天灌胃菟丝子提取物895.69mg/kg,给药2次,上午下午各1次,连续3d。HE染色观察卵巢组织形态,放射免疫法检测血清雌二醇(E_2)、促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)水平。结果:与A组比较,B1、B2组动情周期延长为7~8d/次,卵巢萎缩,结构受损。E_2、FSH、LH水平均无明显改变;而C1、C2组动情周期延长为7~8d/次,偶为5d/次,卵巢结构病变减轻,E_2、FSH及LH水平均无明显改变。结论:TG可致大鼠卵巢功能损害,晚上给药较白天给药损害较轻,菟丝子提取物对其生殖系统损害有明显改善作用。

ICH M3(R2)实施中生殖毒性试验需关注问题

生殖毒性试验是药物非临床安全性评价的重要内容。我国于2017年加入ICH后,对申请临床试验和上市的生殖毒性的阶段性要求可参考ICH M3(R2)指导原则。根据药物开发的研究人群和开发阶段所致生殖毒性风险的不同,加上临床试验过程中严格的生殖毒性风险控制措施,可分阶段提供支持相应临床试验和上市的生殖毒性试验。本文阐述ICH M3(R2)中支持不同药物开发阶段的生殖毒性试验要求,以及在该指导原则实施过程中需要关注的问题。