HER-2阳性乳腺癌组织MDM2表达与曲妥珠单抗耐药的相关性分析

目的 人类表皮生长因子受体（human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2）阳性乳腺癌治疗中,曲妥珠单抗耐药性的产生是制约该药物持续发挥疗效、导致病情不可逆进展的重要原因,有研究报道,MDM2/p53和PTEN等信号途径可能对曲妥珠耐药产生影响。本研究探讨曲妥珠单抗在治疗HER-2阳性乳腺癌时产生耐药性与癌组织中MDM2和PTEN蛋白表达的相关性。方法 收集华中科技大学同济医学院附属同济医院2007-01-01-2009-12-31接受曲妥珠单抗治疗HER-2过表达乳腺癌患者手术切除的存档标本共65例,免疫组化Envision法检测乳腺癌组织MDM2、p53和PTEN的表达,分析其与临床病理因素和预后的相关性。结果 65例HER-2阳性的乳腺癌组织中,MDM2和p53的表达率分别为73.8%和40.0%,PTEN失表达率为73.8%。MDM的表达与淋巴结转移（χ~2=5.832,P=0.016）及雌、孕激素受体状态（χ~2=7.835,P=0.004）显著相关;p53的表达与肿瘤大小（χ~2=5.806,P=0.013）、Ki-67增殖指数（χ~2=19.375,P〈0.001）、组织学分级（χ~2=5.173,P=0.021）和淋巴结转移（χ~2=4.906,P=0.024）显著相关;PTEN的缺失表达与乳腺癌的组织学分级（χ~2=6.135,P=0.012）、淋巴结转移（χ~2=7.647,P=0.008）及雌、孕激素受体状态（χ~2=6.003,P=0.015）显著相关。MDM2与p53之间无相关性（r=0.134,P=0.162）,而与PTEN的缺失表达呈负相关,r=-0.643,P〈0.001。Kaplan-Meier生存分析显示,MDM2阳性组和阴性组的总体生存率差异有统计学意义（χ~2=4.876,P=0.029）,MDM2阴性患者从曲妥珠单抗治疗中更大获益,而MDM2过表达患者疗效不理想。该结果在PTEN阴性乳腺癌患者中更为显著,P〈0.001。Cox模型多因素分析表明,MDM2是影响曲妥珠单抗治疗HER-2阳性乳腺癌患者生存期的独立预后因素,P=0.029。结论 HER-2阳性乳腺癌组织中MDM2高表达与PTEN表达缺失关系密切,并与曲妥珠单抗耐药相关,可作为预测和评估乳腺癌曲妥珠单抗疗效的生物学指标。