盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压治疗中的研究进展

高血压(hypertension)是目前全世界范围内广泛存在的影响全身多个组织器官功能的常见慢性病之一。据估计,全球有14亿人有高血压,但只有14%的人控制住了血压。难治性高血压(resistant hypertension,RH)作为高血压中的一种特殊类型,不良心血管事件的发生概率更高。

高盐饮食通过激活盐皮质受体引发Dahl SS大鼠肾损伤和高血压的新机制

盐敏感高血压作为一种顽固性高血压,其发病机制十分复杂。虽然盐皮质激素受体激活和肾损伤在盐敏感高血压的发展中起关键作用,但具体的病理机制目前并不明确。通过高盐饮食诱导建立达尔盐敏感(Dahl SS)大鼠高血压模型,探究盐敏感高血压及肾损伤产生的病理机制。与盐不敏感的SS-13BN大鼠相比,长期高盐饮食会造成Dahl SS大鼠肾脏中交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的局部激活,最终激活盐皮质激素受体(MR),导致上皮钠通道(ENaC)表达增加、氧化应激与炎症反应增强,从而发生肾纤维化病变,并引发肾脏中磷酸化肌动蛋白(P-Cofilin)与足蛋白(Podocin)表达增加,造成足细胞损伤,最终引发肾损伤与高血压症状。

依普利酮治疗盐皮质激素受体相关性高血压38例

目的:探讨依普利酮治疗盐皮质激素受体相关性高血压的临床效果。方法:将盐皮质激素受体相关性高血压患者76例随机分为观察组和对照组,每组38例,对照组给予氯沙坦钾片治疗,观察组在对照组基础上给予依普利酮治疗,观察两组治疗效果。结果:观察组患者血压改善程度优于对照组(P<0.05)。两组患者的不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。结论:采用依普利酮治疗盐皮质激素受体相关性高血压疗效可靠,不良反应少。

盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压中的应用现状

难治性高血压在临床上并不少见,其发生发展过程机制复杂,其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统起重要作用。醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的关键激素,对醛固酮具有拮抗作用的盐皮质激素受体拮抗剂是治疗难治性高血压的最佳药物选择之一。现主要对盐皮质激素受体拮抗剂在难治性高血压中的作用机制、相关临床研究及不良反应进行总结,以便临床医生更规范地使用该类药物。

盐皮质激素受体拮抗剂也能减轻低醛固酮高血压大鼠心脏肥厚

血浆醛固酮（Ald）慢性增高可影响心力衰竭，这时盐皮质激素受体（MR）拮抗剂对心脏起保护作用，但在低醛固酮情况下，是否还有保护作用，还不清楚。我们研究阻断MR能否减轻盐敏感高血压大鼠的心脏肥厚与心力衰竭。Dahl盐敏感（DS）大鼠是一种低醛固酮高血压模型，喂以高盐饮食7周，12周发生高血压，左心室肥厚，19周时心力衰竭。

细胞特异性盐皮质激素受体对血压的调节作用研究进展

盐皮质激素受体(MR)活化的肾外作用与血压调节息息相关。在血压调节中,MR活化能力随年龄及性别不同而不同。不同类型细胞的MR通过增加成骨转录因子、上皮钠通道、纤维化物质及促纤维因子的表达,改变血管L型钙通道,加剧炎症、氧化应激等方式,导致动脉弹性减弱、心肌纤维化及水钠潴留,在高血压发病中发挥重要作用。细胞特异性MR阻滞为今后治疗高血压的靶向药物研发提供了理论依据。该文对细胞特异性MR在血压调节中的作用进行综述。

依普利酮对高盐诱导的高血压大鼠主动脉内皮型一氧化氮合酶表达及活性的影响

目的：探讨依普利酮对高盐诱导的高血压大鼠主动脉内皮型一氧化氮合酶（e NOS）的表达及活性的影响。方法：50~60 g 4周龄雄性Wistar大鼠随机分为3组：对照（control,C）组用普通饲料饲养16周,高盐饮食（high salt diet,HS）组及依普利酮（eplerenone,Epl）组用5%高盐饲料饲养16周,C组和HS组于末4周给予同等剂量生理盐水灌胃,而Epl组于末4周给予依普利酮40 mg·kg-1·d-1灌胃。每2周检测各组大鼠尾动脉收缩压,16周后处死大鼠,留取主动脉。ELISA法检测醛固酮含量,蛋白免疫印迹法检测盐皮质激素受体（MR）及e NOS蛋白表达水平,化学比色法测定一氧化氮合酶活性,免疫组化染色法观察主动脉e NOS、神经型一氧化氮合酶（n NOS）及MR蛋白表达与定位。结果：（1）高盐饲料饲养8周后,大鼠收缩压即明显升高,并逐渐上升,16周时HS组收缩压较同时点C组明显升高（P〈0.05）;依普利酮灌胃4周后,收缩压比灌胃前明显下降（P〈0.05）。（2）与C组比较,HS组、Epl组主动脉醛固酮含量明显增加（P〈0.05）,且MR表达明显增加（P〈0.05）。（3）HS组较C组e NOS蛋白表达减少（P〈0.05）、结构型一氧化氮合酶（c NOS）活性也降低（P〈0.05）;Epl组较HS组e NOS蛋白表达增加（P〈0.05）、c NOS活性增高（P〈0.05）。结论：（1）高盐诱导高血压大鼠的主动脉醛固酮含量明显增加,醛固酮可能通过激动MR降低主动脉e NOS蛋白表达及酶活性。（2）选择性MR拮抗剂依普利酮可恢复e NOS蛋白表达及活性,改善e NOS功能。

醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗难治性高血压疗效和安全性的Meta分析

背景难治性高血压是一种特殊类型的高血压,病因复杂,治疗难度大,更易引起靶器官损害。近年研究发现,在难治性高血压患者三联常用降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯能有效控制血压。但这些研究规模普遍较小,其有效性与安全性尚需进一步验证。目的系统评价螺内酯治疗难治性高血压的疗效及安全性。方法计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台,筛选螺内酯治疗难治性高血压的随机对照研究,检索时间为建库至2021-05-03。由2名研究员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入20项研究。9项研究未报告随机化分组方法,1项研究按纳入顺序编号奇偶分配(错误的随机化方法),7项研究未描述是否采用盲法,4项研究为开放标签,3项研究描述了分配隐藏,1项研究结果数据不完整、未报告对照组治疗后的安全性指标。Meta分析结果显示,疗效方面:与安慰剂和空白对照相比,螺内酯降低诊室血压、24 h动态血压、日间血压及夜间血压的效果好(P<0.05);与其他降压药物总体相比,螺内酯降低诊室收缩压、24 h动态血压、日间收缩压、夜间收缩压及家庭自测收缩压的效果好(P<0.05);与肾脏去交感神经术相比,螺内酯降低日间血压及夜间收缩压的效果好(P<0.05)。安全性方面:与安慰剂相比,应用螺内酯患者的血钾及血肌酐水平高(P<0.05);与其他降压药物总体相比,应用螺内酯患者的血钾水平升高(P<0.05);与肾脏去交感神经术相比,应用螺内酯患者的血肌酐水平升高(P<0.05)。结论螺内酯治疗难治性高血压是相对有效及安全的,但受纳入研究数量和质量的限制,该结论尚需更多高质量研究予以证实。

醛固酮与顽固性高血压

顽固性高血压是指同时服用包含利尿剂在内的3种不同作用机制的降压药物后,血压仍在目标水平之上,是一种特殊类型的高血压,临床并不少见。醛固酮是人体内最重要、作用最强的盐皮质激素,广泛参与体内各种代谢活动,醛固酮的过多分泌在顽固性高血压的发生发展中起着重要作用。

盐皮质激素受体相关高血压及其靶器官损害:难治性高血压的临床相关特点

在难治性高血压（定义为降压治疗中同时应用至少3种不同种类的降压药物后血压仍不达标）治疗中加用盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）拮抗剂治疗通常有效，该型高血压定义为“MR相关性高血压”。MR相关性高血压分为两种亚型，

盐皮质激素受体阻断剂依普利酮改善高血压患者内皮功能,抑制Rho相关激酶活性

高血压与血管内皮功能障碍和Rho相关激酶（Rho—associatedkinases，ROCK）活化相关。该研究评估选择性盐皮质激素受体阻断剂（依普利酮）对高血压患者血管内皮功能和ROCK活性的影响。人选未经治疗的高血压患者60例，随机分为依普利酮、硝苯地平、氯沙坦组，进行为期48周的研究。研究者评估每种治疗对血流介导的血管舒张功能（flow—mediatedvasodilation，FMD）和外周血白细胞中ROCK活性的影响。结果：依普利酮增加FMD水平，降低外周血白细胞中ROCK活性；硝苯地平降低ROCK活性，

糖皮质激素联合^(99)Tc-MDP治疗中重度TAO疗效观察及TRAb治疗前后的变化与意义

目的观察糖皮质激素联合99锝-亚甲基二膦酸盐(99Tc-MDP)治疗中重度甲状腺相关性眼病(TAO)的临床疗效,探讨促甲状腺激素受体抗体(TRAb)与TAO患者治疗前后的关系。方法 135例中重度TAO患者,根据治疗方法不同分为对照组(36例)、激素组(52例)和联合组(47例)。对照组给予抗甲状腺药物治疗,激素组在对照组基础上给予糖皮质激素冲击治疗,联合组在激素组基础上联合99Tc-MDP治疗。比较三组临床疗效、突眼度、临床活动度评分(CAS)、TRAb水平的变化及不良反应发生率。结果对照组突眼度治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05),CAS评分和TRAb治疗前后比较,差异无统计学意义(P>0.05)。激素组和联合组的突眼度、CAS评分及TRAb治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,三组间突眼度、CAS评分及TRAb水平比较差异有统计学意义(P<0.05)。突眼度:对照组总有效率为33.33%,激素组为86.54%,联合组为97.87%;CAS评分:对照组总有效率为2.78%,激素组为86.54%,联合组为97.87%;联合组和激素组总有效率明显高于对照组,联合组总有效率明显高于激素组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗过程中,三组共出现血压升高2例,血糖升高6例,眼压升高4例,经相应处理后可缓解,未出现股骨头坏死、胃出血、严重感染等严重不良反应。结论糖皮质激素联合99Tc-MDP治疗中重度TAO疗效显著,不良反应少、安全性高,值得推广应用。

高血压患者血清miR-124、NR3C2蛋白水平变化及意义

目的：观察高血压患者血清miR-124及核受体亚家族C组成员2（ NR3C2）蛋白的水平变化，并探讨其意义。方法采用real-time PCR法检测115例高血压患者（高血压组）和100例健康受检者（对照组）血清miR-124，采用ELISA法检测血清NR3C2蛋白。比较不同性别、年龄高血压患者血清miR-124及NR3C2蛋白水平。结果高血压组血清miR-124、NR3C2蛋白水平分别为0．32±0．008、（1834．04±56．31） pg／mL，对照组分别为1．00±0．070、（401．91±21．96）pg／mL，两组相比，P均＜0．01。高血压组中，41～59岁、≥60岁者血清miR-124较18～40岁者降低，NR3C2蛋白水平升高（ P均＜0．05）；男性患者血清miR-124水平低于女性患者，NR3C2水平高于女性患者（P均＜0．05）。结论高血压患者血清miR-124水平下调，NR3C2蛋白水平升高，二者可能与高血压的发病有关。

盐皮质激素受体拮抗剂对高血压合并糖尿病患者的影响:一项系统回顾和荟萃分析

控制血压对于改善糖尿病患者心血管事件的发生至关重要。然而仅靠单药治疗控制血压达标往往比较困难。该研究旨在评估盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）作为除肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）阻断剂之外的附加治疗,对高血压合并糖尿病患者的降压疗效。

盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识(2022)

盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)能够抑制盐皮质激素受体的过度激活, 在临床上可用于多种慢性疾病的治疗。根据分子结构, MRA可分为传统的甾体类(如螺内酯和依普利酮)和新一代的非甾体类(如非奈利酮等)。目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利酮和非奈利酮, 在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。本共识旨在进一步提高临床医师对甾体类及非甾体类MRA的认识, 有助于合理选择及应用MRA。

大脑中11β-羟基类固醇脱氢酶2条件性功能缺失导致嗜盐及高血压

编码11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β—hydroxyste—roiddehy drogenase type2，11βHSD2）的基因功能缺失性突变可导致盐皮质激素显著增多的高血压综合征，盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）被内源性糖皮质激素异常激活。

难治性高血压的治疗进展

难治性高血压是日益常见的医学难题，罹患此病的患者心血管事件发生风险较高。其治疗包括去除致病因素，恰当控制继发因素和有效的多药联合治疗。更多的尝试如盐皮质激素受体拮抗剂及新技术如颈动脉刺激术和去肾交感神经术等，已用于难治性高血压的治疗。现将难治性高血压的治疗进展综述如下。

Ras相关的C3肉毒菌毒素底物1在孕期脂多糖暴露诱导子代大鼠血压升高中的作用

目的探讨Ras相关的C3肉毒菌毒素底物1(Rac1)在孕期脂多糖暴露诱导子代大鼠血压升高中的作用及机制。方法 12只SD孕鼠随机均分为2组,于孕第8天、第10天、第12天接受等体积生理盐水或脂多糖(0.79mg/kg)腹腔注射,对应子代雄鼠编为对照组(n=18)和脂多糖组(n=18)。4周龄时断奶,5周龄起以袖尾法连续监测血压。16周龄每组随机选取6只进行Rac1特异性抑制剂NSC23766[4mg/(kg·d)]连续皮下注射,每周记录血压、尿钠代谢变化。20周龄时,2组各随机选取6只未接受抑制剂注射的大鼠用于连续监测血压至48周,其余处死、取材,并测定随机血糖、肌酐、尿素氮;HE及Masson染色观察肾脏病理改变;Western blot检测肾脏Rac1表达、胞浆盐皮质激素受体(c-MR)含量和核转位盐皮质激素受体(n-MR)等。结果与对照组比较,脂多糖组出生体质量较低,而20周龄体质量较高(均P<0.01)。20周龄时,与对照组比较,脂多糖组收缩压水平、肾脏Rac1表达和n-MR含量较高;而24h尿量、24h尿钠排泄量和c-MR含量较低(均P<0.01)。20周龄时,与脂多糖组比较,脂多糖+NSC23766组收缩压[(116.6±2.2)比(133.6±3.2)mm Hg]和n-MR含量(1.11±0.10比1.93±0.21)明显下降(均P<0.01);而24h尿量[(32.21±3.65)比(14.12±3.23)mL/(kg·d)]、24h尿钠排泄量[(1.44±0.22)比(0.50±0.18)mmol/(kg·d)]和c-MR含量(0.96±0.05比0.52±0.05)明显升高(均P<0.01)。结论孕期脂多糖暴露可致子代大鼠血压增高,尿钠排泄障碍,Rac1表达增高,Rac1-MR信号过度活化参与孕期脂多糖刺激诱导子代血压增高的过程。

顽固性高血压与由心内容积决定的血管内液体潴留无关

顽固性高血压（refractory hypertension,RfHTN）是一种极端的抗高血压治疗失败的表现形式,定义为使用了包括长效噻嗪类和盐皮质激素受体拮抗剂在内的≥5种药时血压仍控制欠佳。RfHTN是难治性高血压（resistant hypertension,RHTN）的一个亚组,RHTN定义为使用≥3种降压药（包括利尿剂）后血压仍〉135/85mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）。

新型抗高血压药:esaxerenone

esaxerenone(Esa)是一种新型口服、非甾体、选择性盐皮质激素受体拮抗剂,由第一三共株式会社开发,用于治疗高血压。临床试验表明,Esa在原发性高血压患者中显示出良好的疗效和安全性,还可显著降低糖尿病肾病患者的尿蛋白,其降压效果明显优于依普利酮,可作为单一疗法或与钙通道阻滞药或肾素血管紧张素系统抑制剂联合使用。Esa的不良反应轻微,主要为高钾血症、低血压、肾功能损害、肝功能异常、头晕、头痛、血尿酸升高。