^(18)F-硝基咪唑丙醇正电子发射断层显像/X线计算机体层成像对食管癌放疗前后乏氧情况的监测及疗效评价

目的通过^(18)F-硝基咪唑丙醇(^(18)F-fluoromisonidazole,^(18)F-FMISO)正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(PET/CT)显像监测食管癌肿瘤组织放疗前后乏氧情况的变化,研究^(18)F-FMISOPET/CT显像在食管癌病人放疗疗效评估中的临床应用价值。方法选取安徽医科大学第一附属医院放疗科2016年8月至2017年8月经临床病理证实为食管癌的病人60例,所有入组病人在放射治疗前1周及治疗结束后1周均行^(18)F-FMISOPET/CT检查,比较放疗前后肿瘤乏氧状态的改变;参考实体瘤疗效评价标准RECIST1.1进行疗效评估,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),对上述病人随访3个月后,进行疗效评估,本实验以CR和PR为放疗有效组,SD和PD为无效组;另外,将放疗后肿瘤乏氧体积、原发灶及转移淋巴结的T/M值与放疗前进行比较,评价乏氧状态与放疗疗效的关系。结果放疗后肿瘤T/M值(1.83比2.36)及HV(3.11 cm^(3)比4.97 cm^(3))均低于放疗前(Z=−2.090、−2.805,均P<0.05),转移淋巴结的HV低于放疗前(1.22 cm^(3)比1.84 cm^(3),Z=−2.192,P<0.05),但转移淋巴结的T/M值治疗前后差异无统计学意义(1.81比1.71,Z=−0.866,P>0.05);60例病人中,42例治疗有效(70%),18例无效(30%);且治疗前有效组的HV、T/M值均低于无效组。结论放疗可以明显改善食管癌组织的乏氧情况,^(18)F-FMISOPET/CT显像在食管癌病人放疗疗效的预测及评估中具有重要意义。

^(18)F-硝基咪唑PET/CT评价大鼠C6胶质瘤放疗增敏研究

目的:了解大鼠C6胶质瘤放疗前后18F-硝基咪唑(18F-FMISO)PET/CT显像的特点,探讨其评估熊果酸(UA)放射增敏疗效的价值。方法:建立32只荷C6胶质瘤大鼠模型,按随机数字表法分成4组:A(对照)组、B(UA)组、C(放疗)组及D(UA+放疗)组,分别于放疗前及放疗后24 h进行两次显像,采集大鼠肿瘤最大标准摄取值(SUVmax-T)、同一断层对侧脊柱旁肌肉最大标准摄取值(SUVmax-M),计算两者的比值(T/M)。第2次显像结束后,免疫组化法测定肿瘤细胞乏氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达情况。结果:A、B两组第2次显像T/M值均较首次显像显著升高(t=5.74、4.74,P均<0.01),C、D两组放疗后显像T/M值均较放疗前显像显著降低(t=2.84、6.05,P均<0.05)。放疗后第2次显像D组T/M值较C组显著降低,差异有统计学意义(P<0.01)。HIF-1α在D组中的表达较其余3组低(P均<0.01)。T/M值与HIF-1α表达呈明显正相关(r=0.78,P<0.01)。结论:UA具有对大鼠C6胶质瘤的放射增敏作用;18F-FMISO PET/CT能反映放疗前后肿瘤内部乏氧状态的改变,并准确评估UA对大鼠C6胶质瘤的放射增敏疗效。

^(18)F-氟赤硝基咪唑micro PET/CT评价裸鼠乳腺癌早期放疗疗效实验研究

目的探讨^(18)F-氟赤硝基咪唑micro PET/CT评价裸鼠MDA-MB231乳腺癌早期放疗疗效的价值。方法建立16只裸鼠MDA-MB231乳腺癌模型,将其按照随机对照原则分为两组:对照组(A组)、放疗组(B组),每组8只。每组裸鼠行micro PET/CT显像,测定每只裸鼠肿瘤SUVmax值。完成显像后,常规HE染色观察每组肿瘤组织形态学特征,免疫组化方法测定每组肿瘤细胞乏氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达情况。结果放疗前,对照组与放疗组SUVmax值差异无统计学意义(t=0. 375,P> 0. 05)。放疗组放疗后48 h裸鼠肿瘤组织SUVmax值较放疗前(t=9. 958,P <0. 05)、放疗后24 h(t=16. 506,P <0. 05)明显降低,差异有统计学意义(F=58. 860,P <0. 05)。放疗后24 h SUVmax值也低于放疗前24 h(t=5. 405,P <0. 05),差异有统计学意义。HE染色结果显示放疗组肿瘤细胞坏死较对照组更加明显。免疫组化结果显示放疗组放疗后HIF-1α表达阳性率明显低于放疗前(t=14. 802,P <0. 05),差异具有统计学意义。相关性分析结果显示肿瘤SUVmax与HIF-1α的表达呈明显正相关性(r=0. 865,P <0. 05)。结论^(18)F-氟赤硝基咪唑micro PET/CT可以监测肿瘤内部的乏氧状态,并且可以评价裸鼠MDA-MB231乳腺癌的早期放疗疗效。

18F-硝基咪唑的放化稳定性

研究了乏氧显像剂18 F-硝基咪唑(18 F-FMISO)的全自动化合成方法,分析了影响18 F-FMISO放化稳定性的因素。采用回旋加速器生产出来的18 F-,传输到住友CFN-MPS200合成装置中,经QMA柱捕获后淋洗到反应管,两次干燥除去水分,再与乙腈溶解的10 mg 1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-氧-四氢呋喃基-3-氧-甲苯磺酰基-丙二醇(NITTP)进行亲核取代反应。反应液用盐酸水解后加缓冲溶液中和,进入制备型高效液相进行分离。流动相采用φ=15%的乙腈水溶液,流速3 mL/min,保留时间11 min。用旋转蒸发仪脱除溶剂,再用生理盐水溶解加入稳定剂得到18 F-FMISO注射液。考察了不同活度、稳定剂、旋蒸温度对产品放化稳定性的影响,结果表明,不校正合成效率(EOS)为(45±5)%(n=20),合成时间50 min,在抗坏血酸钠做为稳定剂的情况下,6 h后产品的放化纯度为95%;而抗坏血酸和乙醇不能在50℃以上作为稳定剂。18 F-FMISO可以用CFN-MPS200合成模块全自动化合成,产品收率较高,工艺稳定,18 F-FMISO在弱碱溶液中稳定性好,为肿瘤的乏氧显像提供了临床便利。

1-(2-硝基-1-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇的合成

目的合成乏氧显像剂FMISO的前体1-(2-硝基-1-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)。方法以甘油为原料,通过酯化、羟基保护以及亲核取代反应合成目标化合物。结果与结论目标化合物的总收率为29%,结构经1H-NMR、13C-NMR、MS确证,本法生产成本低,收率较高。

肿瘤乏氧显像剂^(18)F-氟赤硝基咪唑的快速稳定制备及其质量分析

目的:制备^(18)F-氟赤硝基咪唑(^(18)F-fluoroerythronitroimidazole,^(18)F-FETNIM),并对产品进行质量分析。方法:基于优化后的制备工艺和CFN-MPS-200合成系统,以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2,3-O-异亚丙基-4-甲苯磺酰基丁烷为前体进行氟化,采用半制备高效液相色谱系统(high performance liquid chromatography,HPLC)对粗产品进行分离纯化。利用带放射性检测器的薄层色谱(thin layer chromatography,TLC)和分析型HPLC对产品进行质量分析。结果:整个合成过程所需时间约为50 min,合成产率为24%~30%(衰减校正后,n=8)。产品为无色透明溶液,p H值在7.0~7.5之间。分析型HPLC结果显示产品放射化学纯度高于97%,与19F-FETNIM标准品保留时间一致。TLC结果显示产品的放射化学纯度超过99%,且在4 h内稳定。结论:本研究所报道的^(18)F-FETNIM制备方法稳定,产率高,合成时间短,所得到的产品无溶剂,有助于^(18)F-FETNIM的临床推广应用。同时本研究也能够为其他^(18)F标记正电子药物的制备提供一些启示和参考。

前列腺癌显像剂^(18)F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的合成

目的制备前列腺癌显像剂18F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯的前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;用前体和放射性核素18F合成18F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。方法以2-羟基-1-乙氧基-3-醛基苯为起始原料,经烯化、环化、磺化、成盐反应得到标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐;然后与放射性核素18F经亲核氟代反应,得到18F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯。标记前体8-乙氧基-2-(4-N,N,N-三甲基氨基苯基)-3-硝基-2H-色烯季胺三氟甲磺酸盐及各步反应中间体的结构均经核磁共振谱和质谱确证。结果与结论成功合成前列腺癌诊断显影剂18F-8-乙氧基-2-(4-氟苯基)-3-硝基-2H-色烯,标记率为(25.8±2.6)%(n=5,未经衰减校正),TLC测定其放化纯度(RCP)为97.5%,为进一步临床研究奠定了基础。

乏氧组织显像剂及其在乏氧显像中的应用

对乏氧组织显像剂18F-FMISO衍生物、123I-糖基-硝基咪唑类化合物、99Tcm标记硝基咪唑类化合物、酮肟类化合物及Cu-BTS衍生物、67Ga进行评价,并对它们在心血管疾病、脑血管疾病、恶性肿瘤中的应用进行总结。

胶质瘤PET分子影像的应用进展

无创PET检查灵敏度高,能反映活体的代谢和分子水平,可通过糖代谢、氨基酸代谢、胆碱代谢、核酸代谢及乏氧等检测胶质瘤的代谢功能改变,在胶质瘤诊断、治疗和预后中发挥重要作用。^(18)F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,^(18)F-FDG)显像的灵敏度高,但特异度较差。氨基酸显像可提供较好的肿瘤细胞增殖情况,胆碱、核酸显像能更敏感地从代谢方面反映胶质瘤的细胞增殖情况,乏氧显像则更有效地反映胶质瘤放化疗后的耐受情况。因此,PET能更好地指导胶质瘤活检取材、手术方案制订、放疗计划实施、疗效监测、鉴别复发与治疗后改变等。每一种显像剂均有各自优缺点,需综合应用于胶质瘤诊治研究。本综述总结了各类PET显像剂及其在胶质瘤诊断、预后、治疗及疗效监测中的作用。

64Cu-ATSM乏氧分子影像探针及其荷人乳腺癌小动物PET/CT显像的初步研究

目的:^(64)Cu有半衰期较长、化学反应温和的优势,本研究合成新型乏氧分子影像学探针^(64)Cu-ATSM,并与18F-氟硝基咪唑(^(18)F-fluoromisonidazole,18F-FMISO)进行初步比较。方法:使用SIEMENS Eclipse HP 11 Me V小型医用回旋加速器系统,Comecer ALCEO EDL、PRF、TADDEO放射性模块和定制铂金靶盘进行64Ni电镀、^(64)Cu纯化和^(64)Cu-ATSM合成。用伽马能谱仪和高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)进行放射核纯度、放化纯度和稳定性检测。在荷人乳腺癌MDB-MA-231模型中进行小动物PET/CT显像并与自制的^(18)F-FMISO进行比较。结果:实现了^(64)Cu-ATSM的自动化生产,产率60%,放射性核纯度>99%,放化纯度>95%,标记物稳定性>6 h。与^(18)F-FMISO一样能反映肿瘤乏氧情况,且注射1 h后T/M值即能达5.28。结论:成功用11 Me V SIEMENS回旋加速器和Comecer ALCEO模块合成了^(64)Cu-ATSM,荷人乳腺癌小动物PET/CT乏氧显像靶/本比高。

双示踪剂PET-CT在头颈部肿瘤生物适形调强放疗的初步研究

目的 探讨18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）和18F-赤硝基咪唑（18F-FETNIM）双示踪剂PET-CT确定头颈部肿瘤生物适形调强放射治疗（BIMRT）靶区的可行性.方法 经病理证实且未经治疗的头颈部肿瘤患者12例,治疗前行CT模拟定位扫描、18F-FDG PET-CT和18F-FETNIM PET-CT扫描,分别勾画大体肿瘤靶区（GTVCT）、葡萄糖代谢亚靶区（GTVFDG）、乏氧亚靶区（GTVFETNIM）,测量并比较原发肿瘤和转移性淋巴结体积,分别表示为GTVP-CT、GTVN-CT、GTVP-FDG、GTVN-FDG、GTV P-FETNIM和GTVN-FETNIM.结果 12例患者原发肿瘤和转移淋巴结均摄取18F-FDG,SUVmax-P和SUVmax-N分别为12.3±5.5和5.1±2.8.9例患者原发肿瘤摄取18F-FETNIM,其中5例患者转移性淋巴结有摄取,未见摄取4例;3例患者原发肿瘤未见18F-FETNIM摄取,其中转移性淋巴结有摄取1例,未见摄取2例.GTVP-CT、GTVP-FDG和GTV P-FETNIM分别为（22.23±12.11）、（20.83±11.59）和（1.98±1.81）cm3,GTVN-cT、GTVN-FDG和GTV N-FETNIM分别为（10.77±8.87）、（10.41±8.61）和（0.61±1.08） cm3.GTVP-FETNIM＜GTVP-CT,GTVP-FETNIM＜GTVP-FDG,GTVN-FETNIM＜GTVN-CT,GTVN-FETNIM＜GTVN-FDG（P＜0.01）,GTVP-CT与GTVP-FDG、GTVN-CT与GTVN-FDG差异无统计学意义.结论 不同示踪剂PET-CT显像反映肿瘤细胞不同方面的生物学信息,根据PET-CT影像所显示的示踪剂高摄取区域将肿瘤组织划分为若干个子区域是可行的,为实现生物调强放疗提供了可靠的研究基础.

高压氧对非小细胞肺癌移植瘤裸鼠大分割放疗的增敏效应及其作用机制

目的:应用18F-氟赤硝基咪唑(18F-FETNIM)正电子发射型计算机断层仪(PET)-CT,监测高压氧辅助大分割放疗(HFRT)过程中非小细胞肺癌(NSCLC)移植瘤裸鼠模型对放疗的增敏效应及其作用机制。方法:构建裸鼠NSCLC移植瘤裸鼠模型,按照随机数字表法分为单纯HFRT组、低氧辅助HFRT组和高压氧辅助HFRT组,每组40只。单纯HFRT组暴露模型荷瘤鼠左后肢肿瘤,使用6 MeV电子束单次大剂量照射,源皮距1 m、DT 20 Gy;低氧辅助HFRT组在上述相同的HFRT照射后,予以5 L/min、10.0%低氧的混合气体处理;高压氧辅助HFRT组在上述相同的HFRT照射后,予以高压氧处理。采用PET-CT动态评估18F-FETNIM代谢的变化,并计算移植瘤放射性最大标准化摄取值(SUVmax)。免疫组化法检测各组移植瘤组织中Ki-67及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的阳性细胞表达情况,并分析其与放射性SUVmax的相关性。结果:18F-FETNIM PET-CT显像证实,与单纯HFRT组和低氧辅助HFRT组比较,高压氧辅助HFRT组移植瘤裸鼠荷瘤放射性SUVmax明显降低(P<0.01)。免疫组化结果显示,与单纯HFRT组和低氧辅助HFRT组比较,高压氧辅助HFRT组移植瘤裸鼠荷瘤组织中Ki-67阳性细胞比例明显降低,HIF-1α阳性细胞数明显减少,差异均有统计学意义(P<0.05)。放射性SUVmax与Ki-67表达水平呈正相关(r=0.677,P<0.01),SUVmax与HIF-1α表达水平也呈现正相关(r=0.445,P<0.05)。结论:高压氧联合HFRT处理对裸鼠NSCLC移植瘤组织具有放射增敏效应,其机制可能与抑制Ki-67、HIF-1α的阳性表达有关。