非定点方法构建的靶向CLDN18.2探针^(68)Ga-NOTA-376的体内外性质评价

目的:以非定点标记的方法构建^(68)Ga标记的靶向CLDN18.2的正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)探针^(68)Ga-NOTA-376,并评价其体内外性质。方法:以p-SCN-Bn-NOTA为螯合剂,非定点偶联靶向CLDN18.2的纳米抗体376,得到前体NOTA-376,对偶联后的前体进行^(68)Ga放射性标记。通过放射性薄层色谱法(Radio thin layer chromatography,Raio-TLC)测定探针的标记率、放射化学纯度及体外稳定性,并进行探针在人胃腺癌小鼠模型的micro-PET/计算机体层成像(computed tomography,CT)显像实验。结果:^(68)Ga-NOTA-376显示出高标记率(89.98±0.07)%、高放射化学纯度(97.67±0.02)%以及较高的比活度(16.69±6.60)GBq/μmol,并且在5%人血清白蛋白(human serum albumin,HSA)和磷酸盐缓冲溶液(phosphate buffered saline,PBS)中保持稳定。Micro-PET/CT结果表明探针在CLDN18.2阳性肿瘤中的最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SUVmax)显著高于CLDN18.2阴性肿瘤,4.0 h时CLDN18.2阳性肿瘤及CLDN18.2阴性肿瘤的SUVmax分别为9.08±0.33及1.92±0.32。结论:本研究以非定点标记的方法成功构建了靶向CLDN18.2探针^(68)Ga-NOTA-376,标记率高,具有良好的稳定性及靶向性,是一种有潜力的PET探针,可用于CLDN18.2蛋白表达水平的检测。

^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT在腹部肿瘤多时间点扫描中的图像质量对比及其临床应用价值研究

目的:本研究旨在探讨^(68)Ga-成纤维细胞活化蛋白抑制剂(fibroblast activation protein inhibitor,FAPI)-04正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)/计算机体层成像(computed tomography,CT)显像的最佳扫描时间点,并评估肿瘤与阻塞性炎症中^(68)Ga-FAPI-04药代动力学的差异。方法:回顾并分析2021年1—11月因腹部肿瘤在海军军医大学第一附属医院接受^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT显像的患者临床资料。利用Kruskal-Wallis H秩和检验比较各时间点肿瘤灶的最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SUV_(max))、肿瘤背景比值(tumor-to-background ratio,TBR)和图像信噪比(signal to noise ratio,SNR);通过Mann-Whitney U检验对肿瘤及阻塞性炎症的滞留指数(retention index,RI)进行差异分析。结果:本研究共纳入31例患者,在15 min、1 h和2 h肿瘤灶的SUV_(max)分别为8.52(4.18~18.4)、8.59(4.69~13.8)和7.64(3.22~21.0),对应的TBR为4.22(1.87~17.76)、4.67(2.20~29.05)和4.30(2.48~35.20)。尽管1 h的SUV_(max)和TBR值高于其他时间点,但差异无统计学意义(P>0.05)。15 min、1 h和2 h的SNR分别为6.41(2.45~8.24)、5.0(1.68~5.57)和3.02(1.39~6.97),差异有统计学意义(H=51.691,P<0.001),其中15 min的SNR最高。此外,15 min与1 h间肿瘤灶的RI显著高于阻塞性炎症(-0.195~0.415 vs-0.422~0.115),差异亦有统计学意义(P=0.018)。结论:注射^(68)Ga-FAPI-04后15 min的图像SNR最高,可作为临床常规扫描时间点。此外,15 min与1 h的RI可有效地用于区分肿瘤与阻塞性炎症。

^(68)Ga标记四嗪探针^(68)Ga-NOTA-Tz的制备与体内外性质评价

目的:探索一种^(68)Ga标记四嗪探针(^(68)Ga-NOTA-Tz)的优化标记条件,并评价其体内外性质。方法:开展^(68)GaNOTA-Tz的标记条件优化实验,包括反应体系的p H值、温度、时间和前体用量等4种影响因素。利用放射性快速薄层色谱(Radio-i TLC)和放射性高效液相色谱(Radio-HPLC)测定^(68)Ga-NOTA-Tz的标记率和体外稳定性,并进行脂水分配系数log P、血浆蛋白结合率、BALB/c正常鼠血液半衰期和生物分布、以及在SMMC-7721移植瘤模型Micro PET/CT显像等体内外性质评价。结果:根据优化实验结果,^(68)Ga-NOTA-Tz最佳标记条件是反应体系p H=3.8、反应温度45℃、反应时间10 min、前体用量5 nmol,在此条件下其标记率大于95%。体外实验显示,^(68)Ga-NOTA-Tz在生理盐水和胎牛血清中的稳定性分别保持在95%和90%以上(4 h内),其脂水分配系数log P为-2.06±0.02,血浆蛋白结合率为20%左右(1.5 h内)。血液半衰期实验表明,^(68)Ga-NOTA-Tz的早期快速分布半衰期为1.1 min、终末缓慢清除半衰期为29.1 min。体内生物分布和肿瘤Micro PET/CT发现,^(68)Ga-NOTA-Tz主要分布于肝、胆、肾脏和膀胱等代谢器官,对应的%ID/g均较高,同时在肿瘤组织均匀分布,0.5、1.0、1.5 h时的%ID/gmean分别为1.6±0.11、1.3±0.15和1.3±0.12,与肌肉和心脏的较为接近。结论:本研究优化建立了四嗪探针^(68)Ga-NOTA-Tz的制备条件,其标记率高,具有良好的稳定性和亲水性,在体内能快速而均匀地分布至肿瘤组织,有利于其应用于基于体内生物正交点击反应的肿瘤预靶向PET/CT显像。

^(68)Ga-FAPI PET/CT在肥厚型心肌病的初步探索性研究

目的:初步探讨^(68)Ga标记成纤维细胞激活蛋白抑制剂(^(68)Ga-FAPI)PET/CT在肥厚型心肌病患者的图像特点及临床应用价值。方法:前瞻性纳入5例肥厚型心肌病患者,其中男性3例,平均年龄(61±6)岁。均进行^(68)Ga-FAPI PET/CT显像,分别计算左心室心肌和血池(左心房)的最大标准化摄取值(SUVmax),并采用t检验进行比较。心脏磁共振成像(cMRI)用于测定心肌室壁厚度,并同时进行延迟增强(LGE)成像。采用χ^(2)检验分析各心肌节段^(68)GaFAPI摄取的SUVmax与LGE的关系。结果:5例患者均有显著高于血池的心肌^(68)Ga-FAPI摄取[SUVmax分别为(8.83±2.72)和(1.11±0.12),P=0.003],心肌摄取^(68)Ga-FAPI的范围明显大于LGE区域(P<0.001),仅有^(68)Ga-FAPI摄取的区域常位于LGE边缘。透壁LGE区的^(68)GaFAPI摄取强度低于非透壁LGE区。结论:肥厚型心肌病患者左心室心肌有显著的^(68)Ga-FAPI高摄取,且摄取范围明显超过cMRI-LGE区域,初步提示^(68)Ga-FAPI PET/CT对早期鉴别纤维重构可能具有临床应用潜力。

^(18)F-FDG和^(68)Ga-FAPI PET/CT在不同恶性肿瘤肺转移诊断中的对比研究

背景与目的:^(18)F-氟代脱氧葡萄糖(^(18)F-flurodeoxyglucose,^(18)F-FDG)正电子发射计算机体层成像(positron emission tomography and computed tomography,PET/CT)是诊断恶性肿瘤伴远处转移的常用方法,但对肺部转移灶尤其是小病灶的检测仍不理想。^(68)Ga-成纤维细胞激活蛋白抑制剂(^(68)Ga-labeled fibroblast activation protein inhibitors,^(68)Ga-FAPI)已被用于靶向成纤维细胞激活蛋白和肿瘤基质的可视化。^(68)Ga-FAPI PET/CT对大多数癌症的原发灶及其转移灶的诊断价值均高于^(18)F-FDG,但至今尚未见到对恶性肿瘤肺部转移性病变的对比研究。因此,本研究旨在探讨^(18)F-FDG和^(68)Ga-FAPI PET/CT对不同恶性肿瘤肺转移病变的诊断价值。方法:回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2020年5月—2022年3月于1周内行^(18)F-FDG和^(68)Ga-FAPI PET/CT检查的20例恶性肿瘤肺转移患者的临床、病理学及影像学资料,其中上皮源性恶性肿瘤(癌)11例,间叶源性恶性肿瘤(肉瘤)9例。采用配对t检验比较^(68)Ga-FAPI和^(18)F-FDG的病灶最大标准摄取值(maximum standard uptake value,SUVmax)和肿瘤与本底比值(target-to-background ratio,TBR)参数之间的差异;采用线性相关性分析SUVmax和TBR与肺转移灶短径之间的相关性。结果:20例患者共81个肺转移灶(51个来自癌转移,30个来自肉瘤转移),^(18)F-FDG检出阳性病灶72个,^(68)Ga-FAPI检查阳性病灶70个。与^(68)Ga-FAPI相比,肺转移灶^(18)F-FDG摄取值更高,尤其是癌来源的肺转移病灶(P<0.001)。线性相关性分析结果显示,两种显像探针的半定量代谢参数值与肺转移病灶短径之间呈正相关(P<0.001)。结论:^(68)Ga-FAPI在检测恶性肿瘤肺转移病变时并无明显优势,尤其是在上皮组织来源的恶性肿瘤肺转移诊断中,^(18)F-FDG摄取值往往更高。

^(68)Ga-PSMA-11与^(18)F-PSMA-1007在前列腺癌中的应用

前列腺癌的发病率在全球男性恶性肿瘤中排名第2,其发病率及病死率呈快速上升趋势。前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET/CT在前列腺癌的检测方面具有高灵敏度和特异度,可用于原发性前列腺癌的定位与分期、复发性前列腺癌的监测。目前,以PSMA为靶点的显像剂主要是放射性核素^(68)Ga和^(18)F的化合物。该文综述了临床常用的小分子抑制剂^(68)Ga-PSMA-11和^(18)F-PSMA-1007的特点,以及其在前列腺癌显像中的优缺点,为临床诊断提供依据,并指导其在不同患者中的临床应用。

^(68)Ga-DOTATATE合成问题排查研究

目的进行^(68)Ga-DOTATATE标记合成中的问题排查,恢复该放射性药物合成反应的标记率和产品液放射化学纯度。方法在标记率出现异常的情况下,逐一对相关的项目进行检查,包括反应液的pH、缓冲液、前体浓度、反应时间和加热系统。在不同的条件下,使用放射性高效液相色谱仪检查该药物合成反应的放射化学标记率,研究改变不同的参数对标记率的影响。结果经过系统的排查,发现pH、缓冲液、前体浓度、反应时间都在正常的范围内,没有造成标记率异常。而通过使用恒温混匀仪,放射合成反应的标记率可以得到部分或者完全的恢复,但是,在使用恒温混匀仪手动标记时,仍然会出现标记异常的结果,在对66模块与恒温混匀仪的测试中,发现使用模块标记恢复了正常。进一步对实验结果进行总结,推测出问题的来源可能是淋洗锗镓发生器的盐酸在操作中被轻度污染,通过规范锗镓发生器的使用,问题得到了完全解决,恢复了使用合成模块生产^(68)Ga-DOTATATE的标记率和产品液放射化学纯度。结论对^(68)Ga-DOTATATE标记合成中出现的问题进行了系统的排查研究,总结经验,提供了一个检查流程,帮助排查问题;同时,提出相应预防措施,可以防止类似问题重复出现。

靶向巨噬细胞的纳米抗体PET分子探针^(68)Ga-NOTA-Nb119的制备方法

目的用^(68)Ga标记纳米抗体Nb119和NbBCⅡ10,制备靶向巨噬细胞的PET探针。方法将抗Vsig4纳米抗体Nb119和同型对照抗体BCⅡ10与螯合剂NOTA共孵育,纯化后分别与^(68)Ga进行标记。通过SDS-PAGE、MALDI-TOF方法对NOTA-Nb119进行鉴定,利用Radio-HPLC检测^(68)Ga标记后NOTA-Nb119和NOTA-BCⅡ10放化纯度。结果SDS-PAGE结果显示,成功标记的NOTA-Nb119的泳道条带比未标记纳米抗体条带出现明显的滞后性,证明标记后产物分子量变大,纳米抗体被NOTA成功修饰。^(68)Ga能成功标记纳米抗体Nb119和BCⅡ10,经Radio-HPLC检测,^(68)Ga标记的NOTA-Nb119和NOTA-BCⅡ10放化纯度均高于90%,且可稳定存在。结论^(68)Ga标记的两种纳米抗体均具有高放化纯度和高稳定性,说明本研究可推广适用于其他纳米抗体的修饰和标记,为在PET中使用纳米抗体作为分子影像探针提供了切实可行的方法。

^(68)Ga-PSMA PET/CT与多参数文MRI检查结合术后病理大切片在初诊前列腺癌中的诊断价值比较

目的比较^(68)Ca-前列腺特异性膜抗原(PSMA)PET/CT与多参数磁共振(mpMRI)对初诊前列腺癌分期诊断的效能。方法回顾性分析2021年12月至2023年6月复旦大学附属肿瘤医院收治的30例前列腺癌患者的病例资料。中位年龄68(67,76)岁。前列腺特异性抗原(PSA)17.91(9.41,39.53)ng/ml。患者术前均接受^(68)Ga-PSMAPET/CT和mpMRI检查,两项检查中位间隔时间21.00(2.75,35.50)d。影像学检查共发现50处病灶。患者术前均经穿刺活检病理确诊为前列腺腺癌,均未接受任何抗肿瘤治疗。所有患者均接受根治性前列腺切除术,手术切除标本术后制作病理大切片。将术后病理大切片作为金标准,比较^(68)Ga-PSMAPET/CT与mpMRI在诊断前列腺癌包膜外侵犯(EPE)、精囊腺侵犯(SVI),以及前列腺内肿瘤病灶方面的敏感性和特异性。结果本组30例,术后病理结果显示12例出现EPE,8例出现SVI。术前发现的50处病灶中,术后病理检查诊断为有临床意义前列腺癌病灶38处(76.0%)。将mpMRI、^(68)Ga-PSMAPET/CT检查图像与术后病理大切片行三重融合比较。^(68)Ga-PSMAPET/CT和mpMRI诊断EPE的敏感性分别为66.7%(8/12)和50.0%(6/12)(P=0.500),特异性分别为88.9%(16/18)和83.3%(15/18)(P=1.000);诊断SVI的敏感性分别为50.0%(4/8)和75.0%(6/8)(P=0.687),特异性分别为86.3%(19/22)和90.9%(20/22)(P=1.000);诊断有临床意义前列腺癌病灶的敏感性分别为89.5%(34/38)和63.2%(24/38)(P=0.031),特异性分别为50.0%(6/12)和33.3%(4/12)(P=0.750)。结论^(68)Ga-PSMA PET/CT诊断前列腺癌病灶的敏感性显著高于mpMRI,两种检查方法的特异性无显著差异.

一种靶向CA IX的多肽化合物标记与初步评价

为合成靶向碳酸酐酶IX(CA IX)的多肽探针^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10,建立^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10的标记及质控方法,对pH和前体多肽DOTA-CA IX-P1-4-10浓度对标记率的影响进行研究,确定^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10的标记条件为:反应体系的pH为4.0~5.0(n=6),多肽DOTA-CAIX-P1-4-10浓度为15.0~40.0 mg/L(n=6),反应温度为100℃,反应时间10 min。产品为无色澄明液体、无可见异物,pH为5~7(n=6),放化纯度>99.0%(n=6),比活度为1.0~5.0 GBq/μmol(合成结束后)(n=6)。探针的脂水分配系数为-2.07±0.01(n=6),具有良好的亲水性。^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10在生理盐水和胎牛血清中孵育4 h,放化纯度>95.0%,具有良好的体外稳定性。^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10无异常毒性。初步评价结果表明,^(68)Ga-DOTA-CA IX-P1-4-10标记方法简单、放化纯度高、性质稳定、无异常毒性,具有开展进一步研究的价值。

不同滤波方法对脑部PET图像质量和SUV值的影响

目的探讨不同滤波方法对^(68)Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-柰丙氨酸-奥曲肽(DOTA-NOC)脑部PET图像质量和标准摄取值(Standard Uptake Value,SUV)的影响。方法选用美国国家电气制造者协会(NEMA)标准模体和行^(68)Ga-DOTA-NOC PET检查的39例患者作为研究对象,模体和脑部PET图像重建均采用有序子集最大期望法(OSEM)+飞行时间技术(TOF)+点扩散技术(PSF),滤波方法采用None、Smooth1、Smooth2、Smooth3、Enhance1和Enhance2,图像质量评估采用模体变异系数(CV)值、对比度、信噪比、垂体SUVpeak、SUVmax、SUVmean和SUVsd。结果基于Smooth3的模体和脑部PET图像质量均最优。Smooth3对应的模体CV值(16.57%)和对比度(41.16)均最小,对应的信噪比(242.32)最大。基于Smooth3的SUV值小于其他滤波方法,且不同滤波方法所得垂体SUVpeak、SUVmax、SUVmean和SUVsd值得分差异之间均无统计学意义(F=0.7354,P=0.5976;F=1.166,P=0.3270;F=1.725,P=0.1299;F=1.160,P=0.3301)。结论不同滤波函数获得的^(68)Ga-DOTA-NOC脑部PET图像质量和垂体SUV值差异较大,平滑函数Smooth3能有效抑制PET图像噪声,持续获得高质量脑部PET图像,为PET重建算法提供参考依据。

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤分子成像的现状与发展方向

通过影像学诊断和肽受体放射性核素治疗,核医学在胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP NETs)中扮演了重要角色。GEP NETs常被偶然诊断或在出现症状或激素综合征的基础上得以诊断。由于放射性核素显像具有功能显像的特征,可更准确地对GEP NETs进行分期及治疗选择。肿瘤分级有助于显像剂的选择。^111In-喷曲肽已成功用于分化好的(G1和G2)肿瘤;然而新型生长抑素类似物[如^68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-酪氨酸3-奥曲肽(DOTATOC),^68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸8-奥曲肽(DOTATATE),^68Ga-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸3-奥曲肽(DOTANOC)和^64Cu-DOTATATE]PET/CT显像的灵敏度更高。^18F-L-6-氟-3,4-二羟基苯丙氨酸(^18F-FDOPA)作为另一种放射性药物,其灵敏度受肿瘤摄取、脱羧和贮存的胺前体的影响。^18F-FDOPA对回肠NETs的灵敏度最高,也有助于对胰岛素瘤的显像。^18F-脱氧葡萄糖(FDG)的高摄取与生长抑素类似物的低摄取通常提示低分化肿瘤(G3)。依据这些原则,该文讨论原发性和转移性GEP NETs诊疗方法的进展。