^(11)C-flumazenil受体显像在缺血半暗带研究中的进展

缺血半暗带是缺血性卒中的治疗目标,故而研究出一种早期精确判定脑组织活性的显像方法极为重要。PET神经受体显像,尤其是11C鄄flumazenil受体显像不仅可早期鉴别神经元的功能性或形态性损伤,将不可逆性损伤组织与半暗带区分开来,还可预测脑梗死的恶性病程,从而有助于介入治疗病例的选择及正确治疗策略的制订。

在柱甲基化法自动合成(S-[^(11)C]甲基)-L-蛋氨酸和(S-[^(11)C]甲基)-L-半胱氨酸

用PETtrace回旋加速器通过核反应14N(p,α)11C生产11CO2,经甲烷循环碘化法和11CH3I全自动合成系统制备11CH3I,合成时间约为12min,未校正放化产率大于30%。采用(S [11C]甲基) L 蛋氨酸(11C MET)半自动合成装置,使11CH3I与前体L 同型半胱氨酸硫内酯盐酸盐的碱性溶液在SepPakPlusC18小柱上发生烷基化反应,并经SepPakPlusC18小柱分离,得11C MET注射液,烷基化反应时间约6min,放化产率大于85%,放化纯度大于99%,对映纯度约为90%。采用PET CS I型全自动合成模块,使11CH3I与前体L 半胱氨酸发生在柱烷基化反应,并经柱分离后得到(S [11C]甲基) L 半胱氨酸(11C CYS)注射液,烷基化反应时间约2min,未校正放化产率大于50%,放化纯度大于99%,对映纯度大于90%。制得的11C MET和11C CYS注射液可用于动物和人体研究。

多巴胺D_2受体正电子示踪剂——[^(11)C]雷氯必利的自动化合成及质量控制

目的实现正电子放射性示踪药物——[11C]雷氯必利(raclopride)注射剂的全自动化生产,建立质量控制方法,以满足临床研究需要。方法首先采用全新的气相反应法制备出[11C]碘代甲烷(CH3I),然后[11C](CH3I)被氦气推动进入反应器与前体在80℃发生反应,反应混合液经高效液相色谱分离纯化后组方得到[11C]雷氯必利注射液。结果合成时间从加速器轰击结束开始共20 min,放化产率经过衰减校正后为20%,化学纯度大于97%,放化纯度大于99%。产品的无菌及无热原要求均符合规定。结论通过计算机远程控制实现[11C]雷氯必利注射液的全自动合成,简化了操作步骤,而且保证了生产的可靠性和重现性,可完全满足临床需要。

(N-[^(11)C]甲基)胆碱和(S-[^(11)C]甲基)-L-半胱氨酸的半自动合成

由PETtrace回旋加速器和11CH3I全自动合成系统分别生产11CO2和11CH3I;;采用半自动合成装置合成(N-[11C]甲基)胆碱(11C-CH)和(S-[11C]甲基)-L-半胱氨酸(11C-CYS)。11CH3I与前体N;;N-二甲基乙醇胺在Sep-PakPlusC18小柱中发生甲基化反应;;经AccellSep-PakPlusCM小柱分离;;得11C-CH注射液;;11CO2转化为11C-CH总时间约20min;;校正总放化产率大于85%;;放化纯度大于99%。11CH3I与前体L-半胱氨酸在Sep-PakPlusC18小柱中发生甲基化反应;;经SepPakPlusC18小柱分离;;得11C-CYS注射液;;烷基化时间约6min;;放化产率大于85%;;放化纯度大于99%;;对映纯度大于90%。制备的11C-CH和11C-CYS注射液可用于动物和人体研究。

Aβ斑块显像剂苯并噻唑衍生物的^(11)C标记

合成苯并噻唑(BTA)的前体——对胺基苯并噻唑(APBT),并用改良法11C-CH3I标记APBT,制得11C-BTA-1;观察了11C-BTA-1在正常小鼠体内的生物分布,以考察该标记物作为Aβ班块显像剂的可能性。结果显示,标记方法改良后,11C-BTA-1的标记率提高到58%;正常小鼠的摄取11C-BTA-1较高,2 min全脑摄取为3.81±0.34%ID;非特异区清除快,2 min和30 min时的脑摄取比为10。以上结果提示,11C-BTA-1有望用于诊断早老性痴呆的Aβ斑块显像剂。

Tracerlab FXc合成^(11)C标记药物过程中问题详析

Tracerlab FXc是目前可一站式标记11C正电子放射性药物的合成器,其良好的工作状态对药物合成而言至关重要,本文介绍了用该合成器合成药物在日常工作中需要注意的环节及解决措施等问题。

正电子放射性示踪剂—[^(11)C]氟马西尼注射剂的质量控制研究

目的研究电子放射性示踪药物—[11C]氟马西尼([11C]Flumazenil)的质量控制方法,保证临床用药安全。方法应用高效液相色谱法(HPLC)对[11C]Flumazenil注射剂的化学纯度和放射化学纯度进行检测,并按药典规定对无菌及细菌内毒素等项检查进行测定。结果[11C]Flumazenil注射剂的化学纯度和放射化学纯度分别大于97%和99%,其它各项检测指标也全部合格。结论[11C]Flumazenil注射液的质量符合药用要求,可满足临床安全使用的要求。

CD11b^+ NKT细胞抑制Poly I:C诱导小鼠肝损伤中CD8^+T细胞增殖反应

目的:研究Poly I:C诱导的肝损伤模型中肝脏内上调的CD11b+NKT细胞对CD8+T细胞增殖反应的作用。方法:经腹腔注射Poly I:C(20μg/g)制备Poly I:C诱导小鼠肝损伤模型,流式细胞术检测CD11b+NKT细胞的比例、T细胞增殖反应和CD8+T细胞的杀伤功能,ELISA法检测细胞培养上清中的细胞因子浓度。结果:Poly I:C诱导的肝损伤模型小鼠的肝脏中CD11b+NKT细胞的比例显著上升[(71.7±5.3)%vs(12.4±3.6)%,P<0.01]。细胞因子表达谱分析发现,CD11b+NKT细胞分泌IFN-γ、IL-4和IL-10的能力显著低于CD11b-NKT细胞。功能分析发现,CD11b+NKT细胞能够显著抑制anti-CD3/CD28单抗诱导非特异性的和OVA特异性的CD8+T细胞增殖反应,而CD11b-NKT细胞没有此抑制功能;进一步分析发现,CD11b+NKT细胞并不影响CD8+T细胞的杀伤功能。结论:Poly I:C诱导的肝损伤模型小鼠肝脏中CD11b+NKT细胞比例升高,该细胞能够负反馈抑制CD8+T细胞的增殖反应,但是并不影响CD8+T细胞的杀伤功能。

氨基酸代谢PET-CT探针L-[S-^(11)C-甲基]-蛋氨酸的全自动合成及质量控制

目的研究氨基酸代谢显像剂L-[S-^(11)C-甲基]-蛋氨酸([^(11)C]-MET)全自动合成、质量控制以及影响因素。方法运用医用回旋加速器轰击氮氧混合气体,生产出的[^(11)C-]与57%氢碘酸生成[^(11)C]-碘代甲烷,高纯氮气推动[^(11)C]-碘代甲烷与[^(11)C]-MET前体L-高胱氨酸硫内酯反应,生成[^(11)C]-MET,经纯化,灭菌最终得到[^(11)C]-MET注射液。薄层色谱法对[^(11)C]-MET进行放射化学纯度(RCP)检测。肿瘤患者行[^(11)C]-MET PET-CT扫描。结果最终合成产物[^(11)C]-MET的RCP>95%,3 mg的L-高胱氨酸硫内酯可获得未校正合成效率约为35%。结论使用国产碳-11碘代甲烷合成模块以及碳-11多功能合成模块的组成化学合成模块实现液相法转移[^(11)C-]两步法合成[^(11)C]-MET,合成时间短,合成稳定。

^(18)F-FDG与^(11)C-MET在肿瘤诊治中的联合应用

11C 蛋氨酸 (11C MET)可以用来评价细胞的氨基酸代谢 ,而18F 2 脱氧葡萄糖 (18F FDG )可用来评价细胞的糖代谢。许多疾病对糖和氨基酸的需求增加 ,为提高PET检查的精确性 ,已有学者将其联合应用。现简述11C MET和18F FDG在肿瘤诊断、治疗、检测复发和残留中的研究进展。

PET示踪剂^(11)C-氟马西尼的合成及质量控制

为制备满足临床应用需要的^(11)C-氟马西尼,以^(11)C-CH3I为甲基化试剂,使用国产PET-CM-3H-IT-I型模块对^(11)C-氟马西尼的制备及纯化方法进行改进。用液相法合成^(11)C-CH3I,研究反应溶剂、碱性强度、碱量、反应温度对合成效率的影响,优化^(11)C-氟马西尼的合成条件。优化后的条件为:先将^(11)C-CH3I在室温下通入含1mg去甲基氟马西尼前体和1mg氢化钠的200μL DMF溶液中,加热至55℃恒温反应2min。反应物经半制备HPLC分离收集粗产品,再经SEP-PAK C-18柱固相萃取,对产品质量进行分析。结果表明,以捕获^(11)C-CO2计算,^(11)C-氟马西尼合成时间为(26±2)min,经衰减校正后放化产率为(45±4)%(n=10),产品放化纯度大于99%,放射性浓度为370~550 MBq/mL,比活度为4.7TBq/mmol,产品细菌和热源检测结果符合规定。通过优化反应条件,大幅度提高了标记率,用国产合成模块能够制备高质量、高比活度的^(11)C-氟马西尼,满足临床应用需求。

人肝细胞癌HepG2细胞荷瘤裸鼠^(18)F⁃乙基胆碱、^(11)C⁃胆碱、^(18)F⁃FDG生物分布和PET肿瘤显像

目的单一^(18)F⁃FDG PET显像对高分化HCC诊断敏感低,因而探讨荷人肝细胞癌HepG2细胞裸鼠中^(18)F⁃乙基胆碱、^(11)C⁃胆碱、^(18)F⁃FDG的活体生物学分布以及^(18)F⁃乙基胆碱(^(18)F⁃FECh)、^(11)C⁃胆碱、^(18)F⁃FDG microPET显像检测荷瘤鼠肿瘤的价值。方法荷人肝癌细胞HepG2裸鼠3只,行^(18)F⁃FECh、^(11)C⁃胆碱、^(18)F⁃FDG microPET动态扫描,分析不同时间点3种显像剂在脑、心腔、肝、肺、肾皮质、肌肉、肿瘤的组织摄取值(%ID/g)和瘤/肝比、瘤/肌比。结果^(18)F⁃FECh、11 C⁃胆碱与^(18)F⁃FDG的生物分布有差异,肝、肾的^(18)F⁃FECh、^(11)C⁃胆碱摄取高,在其他正常组织摄取低。肾、心、肝和脑组织^(18)F⁃FDG摄取高。不同时间点^(18)F⁃FECh、^(11)C⁃胆碱瘤/肝比和瘤/肌比平稳,而^(18)F⁃FDG变化大。不同时间点^(18)F⁃FDG瘤/肝比和20~60 min时间点^(18)F⁃FDG瘤/肌比明显高于^(18)F⁃FECh和^(11)C⁃胆碱。5、10、20、30 min ^(18)F⁃FECh瘤/肝比与11 C⁃胆碱差异无统计学意义(P>0􀆰05),但在20、30 min ^(18)F⁃FECh瘤/肌比(3.70±1.27、3.85±1.44)显著高于11 C⁃胆碱(1.99±1.31、0.00±0.00),差异有统计学意义(P<0􀆰05)。结论荷瘤鼠中肾和肝是胆碱代谢的主要器官,^(18)F⁃FECh、^(11)C⁃胆碱的生物学分布理想。与^(11)C⁃胆碱相比,^(18)F⁃FECh更容易观察肿瘤,因此可选用^(18)F⁃FDG和^(18)F⁃FECh双探针PET显像模式,提高肝细胞癌诊断的准确性。

不同比活度11C-氟马西尼体内代谢的差异分析

目的通过测定11C-氟马西尼(11C-flumazenil,11C-FMZ)在体内主要代谢物的百分占比,分析不同比活度11CFMZ的代谢差异。方法选取2019年5月至10月10名受试者,其中,男性5名,女性5名,平均年龄(41.7±4.7)岁,平均体重(69.3±6.8)kg。先后注射高低两种比活度(268.3±57.2)×10^3和(57.8±11.4)×10^3Ci/mol的11C-FMZ,并分别测定注射后1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、60 min时血浆中11C-FMZ及其代谢物的百分注射剂量率,使用配对样本均数t检验计算并对比两组代谢物的百分占比。结果代谢物的百分占比随时间逐步增加,于15 min后基本趋于稳定,且低比活度组的百分占比明显高于高比活度组,在15~60 min的区间存在显著统计学差异(P<0.05)。结论不同比活度的11C-FMZ注射后的代谢率存在明显差异,临床应用时应尽量避免比活度差异过大。

重庆金佛洞石笋记录的410 ka弱季风事件

冰消期或冰期由于冰盖消融引起淡水排放,容易造成不同纬度之间海洋-大气传输的异常,由此引发一系列或明显或不明显的千年级气候突变事件,如Younger Dryas(YD,新仙女木)和类似YD事件。MIS11c(深海氧同位素11阶段)作为当前全新世的最佳参照物之一,对期间可能发生的类YD事件及触发机制的研究有助于认识极端气候事件的发生规律。文章通过对重庆金佛洞石笋J33δ^(18)O序列记录的研究结果显示:(1)在MIS11间冰期盛期之前,亚洲季风气候区石笋揭示了一次发生于410 ka BP左右的千年尺度弱季风事件;(2)410 ka弱季风事件与YD事件均发生于间冰期盛期之前季风逐渐增强过程中以及北半球夏季太阳辐射上升阶段,期间都发生了AMOC(大西洋经向翻转环流)扰动,除了在变化幅度、冰量条件等方面有些差异,事件的持续时间、内部结构、变化模式相似;(3)410 ka弱季风事件主要受太阳辐射和AMOC共同驱动主导,持续较强的变暖进程加速了格陵兰冰盖融化并导致了冰盖的不稳定,淡水持续注入北大西洋,造成短暂的AMOC振荡。AMOC的减弱使得北大西洋上空产生了冷异常,通过大气遥相关作用导致了较弱的ASM(亚洲夏季风)。

异机融合^(11)C蛋氨酸PET/MRI在原发性、残留/复发性脑胶质瘤诊断中的应用

目的探讨异机融合^(11)C蛋氨酸正电子发射断层显像(^(11)C-MET PET)/MRI对疑似原发性、残留/复发性脑胶质瘤患者的诊断价值。方法回顾性分析。纳入2019年6月—2022年12月于武汉大学人民医院PET中心行异机融合^(11)CMET PET/MRI的65例疑似原发性或残留/复发性脑胶质瘤的患者资料,其中男36例、女29例,年龄13~71(40.6±15.2)岁。疑似原发性脑胶质瘤的初诊患者41例纳入初诊组,脑胶质瘤手术/放射治疗后疑似肿瘤残留/复发患者24例纳入复诊组。初诊组于治疗前、复诊组于治疗结束1个月后,接受^(11)CMET PET/CT与MR扫描,两种检查均于同日内完成,并进行PET/CT与MRI的异机融合。评估PET与MRI各序列及PET/MRI融合图像特征,于AW 4.6后处理工作站测量并计算病灶的标准化最大摄取值(SUVmax)、靶与非靶比值(T/N)、肿瘤代谢体积(MTV)等PET半定量参数,以及脑血流量(CBF)、表观弥散系数(ADC)与胆碱/N乙酰基天门冬氨酸比值(Cho/NAA)等MRI半定量参数。以患者的病理组织学诊断或经长期临床或影像学随访所获的临床最终诊断为金标准,评估并比较异机融合^(11)CMET PET/MRI、^(11)CMET PET/CT或MRI诊断原发性脑胶质瘤和术后残留/复发性胶质瘤的灵敏度、特异度和准确度。对比分析初诊组内良性与恶性病变患者间、恶性病变不同病理类型的患者间,以及复诊组内肿瘤残留/复发与治疗后改变患者间MR图像特征、PET和MRI半定量参数。结果(1)初诊组:^(11)CMET PET/MRI对原发性胶质瘤诊断的灵敏度(91.7%)高于MRI(66.7%),特异度(94.1%)高于^(11)CMET PET/CT(64.7%),准确度(92.7%)高于^(11)CMET PET/CT(75.6%)与MRI(73.2%)。7例良性病变患者与34例恶性病变患者间,瘤周水肿、强化特征与占位效应分级等MR图像特征比较,SUVmax、T/N、CBF、Cho/NAA等半定量参数比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05);不同病理类型的恶性病变患者间瘤周水肿、占位效应与强化特征等MR图像特征比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。(2)复诊组:^(11)CMET PET/MRI对残留/复发性胶质瘤诊断的灵敏度、准确度(100%、95.8%)均高于^(11)CMET PET/CT(86.7%、79.2%)和MRI(66.7%、70.8%)。15例肿瘤残留/复发患者与9例治疗后改变患者间SUVmax、MTV、T/N、CBF、Cho/NAA等半定量参数比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05)。结论异机融合^(11)CMET PET/MRI在发现与勾勒原发性或残留/复发性脑胶质瘤病灶方面具有重要价值,其诊断效能优于^(11)CMET PET/CT或MRI单独应用。

[^(11)C]-β-CFT脑多巴胺转运体PET显像在帕金森病诊断中的应用

目的:探讨[11C]-β-CFT多巴胺转运体(DAT)PET显像在帕金森病(PD)早期诊断及病情严重度评估的应用价值。方法:对早期PD组、晚期PD组和正常对照组进行[11C]-β-CFT基底节区DATPET显像,比较3组间基底节DAT摄取指数差异,分析PD组基底节区DAT摄取指数与UPDRS评分的相关性。结果:PD患者基底节区DAT摄取指数显著降低;其中单侧PD患者症状/同侧基底节区DAT摄取指数明显低于对照组。PD组基底节各亚区DAT摄取指数与UPDRS运动评分呈显著负相关。结论:[11C]-β-CFT基底节DATPET显像有助于PD的早期诊断及病情严重度的评估。

乙酰胆碱酯酶活性的PET显像剂-[^(11)C]MP4A的制备

目的:合成能反映脑乙酰胆碱酯酶活性的PET显像剂[^(11)C]4-乙酰氧基-N-甲基哌啶([^(11)C]MP4A)的前体4-乙酰氧基哌啶(P4A),制备[^(11)C]MP4A。方法:合成MP4A前体P4A,利用[^(11)C]碘代甲烷合成模块合成的[^(11)C]碘代甲烷([^(11)C] CH_3I)直接与P4A反应制备[^(11)C]MP4A,或将[^(11)C]CH_3I通过三氟甲基磺酸银柱转化为[^(11)C]-三氟甲基磺酸甲酯([^(11)C]- Triflate-CH_3)后再与P4A反应制备[^(11)C]MP4A。结果:P4A化学纯度达99%以上。采用[^(11)C]-Triflate-CH_3制备的[^(11)C] MP4A放化纯>98%,轰击结束后(EOB)放射合成时间为20min,校正衰变后产率为40%～55%。结论:采用[^(11)C]-Triflate- CH_3制备的[^(11)C]MP4A放化纯度高,产率高。

脑乙酰胆碱酯酶的PET显像剂[^(11)C]4-乙酰氧基-N-甲基哌啶在大鼠体内分布的研究

目的:研究脑乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的正电子断层扫描(PET)诊断显像剂[^(11)C]4-乙酰氧基-N-甲基哌啶([^(11)C] MP4A)在大鼠体内的摄取和分布。方法:正常雌性SD大鼠尾静脉注射[^(11)C]MP4A,按注射后5、15、25、35、45和60 min时间点分组后断头处死动物,迅速取血,分离脏器和脑(大脑皮质、小脑和脑干),用自动γ放射性计数仪计算经衰变校正后不同时间点各脏器放射性摄取率,以%ID/g表示。结果:一次剂量的[^(11)C]MP4A静脉注射后,血中5 min时%ID/g为(13.44±1.88),清除迅速,60 min时接近于基线水平;各脏器组织中%ID/g 15～25 min达到稳态;大脑皮质5 min%ID/g为(2.26±0.29)。脑内各区域的摄取在注射后15～25 min达到稳态。皮质的平均%ID/g>小脑,两者比值范围为1.13～2.08;60min时小脑、脑干和皮质的%ID/g与其最高峰相比分别下降了77%、80%和40%;皮质放射活性清除最慢。结论:[^(11)C]MP4A血中清除迅速。脑各区域摄取在短时达到稳态,提示[^(11)C]MP4A有较好的脂溶性,易透过血脑屏障;皮质摄取比小脑高但清除慢,表明[^(11)C]MP4A能更好反映皮质AChE活性,适合作为脑AChE活性的PET诊断显像剂。

脑外伤植物状态患者的核素^11C标记的氟马西尼正电子放射断层扫描观察

目的:探索核素^(11)C标记的氟马西尼(^(11)C-flumazenil,^(11)C-FMZ)正电子放射断层扫描(positron emission tomography,PET)检测脑外伤后植物状态患者残余神经元功能的应用价值。方法:收集我院脑外伤后植物状态患者4例(额叶外伤为主),正常志愿者7例(正常对照者),行^(11)C-FMZ PET显像,并对两侧大脑半球的皮质标准化摄取值(standardized uptake value,SUV)除以参考组织桥脑的SUV平均值,得到SUR比值(SUV ratio,SUVR),对比分析研究者及正常对照者的SUVR。结果:脑外伤后植物状态患者伤侧额叶、颞叶、顶叶、枕叶及大脑半球皮质SUVR(4.70、4.56、4.80、4.97、4.75)明显低于其对侧皮质(5.08、4.88、5.13、5.38、5.12)及正常对照者两侧大脑半球皮质(7.23、7.05、6.81、7.42、7.12)(P均<0.05)。结论:^(11)C-FMZ PET显像能够能观察脑外伤后植物状态患者的残余神经元功能。

在转基因痴呆小鼠及猕猴[^(11)C]MP4A PET显像脑乙酰胆碱酯酶活性

目的:应用PET诊断显像剂[^(11)C]4-乙酰氧基-N-甲基哌啶([^(11)C]MP4A)对转基因痴呆小鼠、老龄小鼠及猕猴进行活体脑乙酰胆碱酯酶(AChE)活性PET显像研究。方法:小鼠经静脉注射[^(11)C]MP4A后进行PET/CT扫描,采集图像测量并计算出各感兴趣区域放射总量百分比(%ID),分析两组小鼠间及猕猴的PET显像差异与特点。扫描后即刻分离小鼠大脑、小脑和脑干,称重并测定^(11)C计数,计算放射性摄取率(%ID/g),比较两组小鼠脑放射性摄取率分布差异。结果:两组小鼠放射性显像清晰,脑放射性聚集对称。转基因痴呆鼠脑中放射性聚集较老龄鼠稀疏。转基因小鼠和老龄鼠大脑平均放射性摄取率值分别为1.49%ID/g和2.62%ID/g,差异有统计学意义(P=0.025)。猕猴脑内放射性显像清晰,放射性物质对称浓聚于皮质下,皮质聚集中等。结论:小鼠和正常猕猴[^(11)C]MP4A PET显像清晰,放射性物质对称分布于皮质下,[^(11)C]MP4A可以活体显像脑AChE的活性。