^(11)C-β-CFT:多巴胺转运蛋白显像剂的合成及其在帕金森病诊断中的应用

目的探讨脑多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(^(11)C-β-CFT)的PET/CT显像在早期帕金森病诊断中的临床应用价值。方法将第一步反应生成的^(11)C-CH_(3)I在线转换成Triflate-^(11)CH后与前体2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)去甲基托烷进行室温反应,反应结束后加水转移反应液到C18柱上进行纯化,产品^(11)C-β-CFT用乙醇从C18柱上洗脱后加水混匀得到终产品。5例轻度帕金森病患者静脉注射^(11)C-β-CFT后约60min后对其进行脑部PET/CT显像。结果^(11)C-β-CFT的总合成时间约16 min,放化纯度>98%,比活度>2 GBq/μmol,未校正合成产率为(25.0±5.0)%。轻度帕金森病患者脑PET/CT显示双侧前壳核、后壳核^(11)C-β-CFT摄取明显减少,以患病侧壳核区域最为显著。结论全自动化制备^(11)C-β-CFT的合成速度快、产率高、产品放化纯度和比活度能够满足临床需求。上述显像结果表明该显像剂可准确反映病情,有助于帕金森病的早期诊断。

多巴胺转运蛋白显像剂^11C-β-CFT在帕金森病中的应用研究

帕金森病（PD）是全球第二大最常见的神经退行性疾病,与患者年龄、激素水平、生活习惯及基因遗传等相关因素密切相关,且与大脑多巴胺能神经元的结构和功能差异有关。常规的影像学检查在PD的早期发现、预后评估、术前分级等方面存在一些不足。^11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-氟-苯基）托烷（^11C-β-CFT）是一种多巴胺转运蛋白正电子显像剂,与多巴胺转运体的结合具有高度特异性,同时受患者治疗药物因素的干扰较小,是一种良好的临床诊断类的显像剂。目前,^11C-β-CFT已应用于人类神经病学方面疾病的研究,如精神分裂症、PD等,^11C-β-CFT PET显像可以评价疾病病理、生理过程,便于临床诊断及监测疾病治疗效果等。笔者就近年来^11C-β-CFT PET显像在PD中的应用作一综述。

正电子药物^(11)C-β-CFT的合成及质量控制

目的通过对GE公司多功能碳合成器Tracerlab FXC进行改造,实现^(11 )C-β-CFT稳定地自动化合成,并对^(11 )C-β-CFT的合成进行了质量控制。方法改造合成器上不参与反应的装置,以^(11 )CO_2为起始原料在催化剂作用下与I_2生成^(11 )CH_3I,再转化成Triflate-^(11 )CH_3,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应,采用固相萃取法分离纯化制得^(11 )C-β-CFT。通过性状检查、pH值检查、放射化学纯度测定、细菌内毒素检查、无菌检查和放射性浓度检查对^(11 )C-β-CFT注射液进行质量控制。结果经改造后连续5次合成^(11 )C-β-CFT,所得^(11 )C-β-CFT注射液为无色透明的无菌无热原的溶液,其放射化学纯度>95%,均符合规定。用制备的^(11 )C-β-CFT对正常志愿者与帕金森患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体显像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性和摄取性降低。结论系统改造后操作简单,可安全、快速地合成^(11 )C-β-CFT,所得产品放化纯度高,产率稳定,可满足临床应用要求。

探讨多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT合成效率的影响因素

本文以^(11)C-Triflate-CH3为甲基化试剂合成多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT,探讨^(11)C-β-CFT合成效率的影响因素,优化合成条件,提高其合成效率。使用国产合成模块PET-CM-3H-IT-Ⅰ全自动化合成^(11)C-β-CFT,通过研究合成过程中反应溶剂、轰靶时间、前体量及淋洗终产品条件等影响因素,得到优化后^(11)C-β-CFT的生产条件:轰靶时长10~24 min,前体浓度为0.5~1.0g/L,以0.2 mL体积比V(丙酮)∶V(乙腈)=1∶1为溶剂,反应条件为室温。从传输^(11)C-CO2到终产品的总合成时间为16min,产量为(8.07±1.94)GBq(n=76);此条件下^(11)C-β-CFT的合成效率为(76.93±6.49)%(n=76,^(11)CTriflate-CH3校正效率),产品的放化纯度大于97%,比活度(56.26±1.55)TBq/g。优化后的生产条件可以提高^(11)C-β-CFT合成效率,解决了Sep-Pak C18柱残留产品过多的问题,可实现稳定、全自动化合成^(11)C-β-CFT且保证产品满足临床需求。

多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成11C-β-CFT的方法。以11CO2为起始原料与LiAlH4、HI或HBr反应生成11CH3I(或11CH3Br),再转化成Triflate-11CH3,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成11C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的11C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的11C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了11C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。

^(11)C-乙酸盐心脏PET/CT成像动力学参数与成像时长关系研究

目的评估成像时间对动态^(11)C-乙酸盐(^(11)C-acetate,^(11)C-AC)正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)检查心肌组织^(11)C-AC药代动力学参数计算结果的影响,探究临床缩短成像时间的可行性。方法本研究为回顾性分析,研究对象为北京协和医院接受^(11)C-AC PET/CT心脏成像检查的46名受试者(来自于一项评估饮酒男性心肌组织和代谢特征的临床研究)。每名受试者注射740 MBq^(11)C-AC后均进行40 min动态^(11)C-AC PET/CT扫描。以从左心室血池中获取^(11)C-AC的时间活度曲线作为输入函数,40 min(53帧)图像数据拟合得到的^(11)C-AC药代动力学参数(K_(1)值、k_(2)值)为参考标准,从最后一帧依次减少纳入的动态图像帧数,计算不同成像时长动态数据对应的^(11)C-AC药代动力学参数,与参考标准进行相关性与变化趋势一致性分析并进行差异性比较,以所有心肌节段中线性回归模型拟合优度评价指标R^(2)均大于0.9时对应的时间为最短成像时间。结果当成像时间≥17 min(37帧)时所有心肌节段中的^(11)C-AC药代动力学参数K_(1)与k_(2)值同参考标准的相关性均较好(R^(2)均>0.9),心肌整体平均结果中K_(1)值、k_(2)值与参考标准拟合的线性回归模型的回归系数分别分布于0.982~1.007和0.783~1.000。当成像时间为17 min(37帧)时,左前降支、右冠状动脉以及左回旋支灌注区域的K_(1)值、k_(2)值与参考标准均具有显著差异(P均<0.001),其中左前降支灌注区域相对差异(relative difference,RD)最高[K_(1)值:(3.93±1.98)%;k_(2)值:(13.79±6.40)%],右冠状动脉灌注区域RD最低[K_(1)值:(2.84±1.89)%;k_(2)值:(9.74±5.62)%]。结论对于饮酒或健康的男性人群,心脏^(11)C-AC PET/CT成像检查时,缩短成像时间至17 min(37帧)可获得与标准时间相一致的示踪剂药代动力学参数,为临床优化图像采集时间提供了一定的参考依据。

优化^(11)C-β-CFT自动合成模块的工艺研究

目的优化GE Tracerlab FX2-C模块合成^(11)C-β-CFT合成准备,提高模块标记不同药物时的管线包容性。方法 GE Tracerlab FX2-C多功能合成模块由于功能强、接头多、管线复杂,合成不同种类的药物时需要频繁反复的更换接头和管线,不仅容易导致接头阀门的损坏,也可能增加管线接口混淆的可能性,增加药物生产的不稳定性。本实验利用GE Tracerlab FX2-C模块,在不改变硬件、试剂、耗材和方法的情况下,通过短接HPLC六通阀废液出口接头和流动相收集瓶接头V14达到短接反应瓶出口接头V7和收集瓶接头V14的效果,从而避免了合成不同药物时反复更换接头V7的不便,使得合成过程更加便捷。结果此方法合成^(11)C-β-CFT时间约40 min,放化产率10%(未时间校正,n=3),放化纯度>99.9%。结论使用GE Tracerlab FX2-C模块优化后的线路,^(11)C-β-CFT合成时间和效率与传统方法比较没有受到明显影响,但提高了模块标记不同药物时的管线包容性,简化了准备流程。

在线制备^(11)C-Triflate-CH_3

采用在线装置将11C-CH3I转化成11C-Triflate-CH3,并利用两者间脂溶性的区别,用HPLC方法分析转化效率和放化纯度。该方法在线转化效率大于95%,转化效率与温度有关,与气流无关(20~80 mL/min);11C-Triflate-CH3标记受体类药物标记率明显高于11C-CH3I;一次装入该转换装置的试剂平均使用次数超过120次。

自动化制备^(11)C-胆碱及临床应用

目的 研究 [N 甲基 11C]胆碱 (11C 胆碱 )自动化合成的工艺和设备 ,并应用于临床。方法 柱色层法在线制备11C 胆碱。以荷肺腺癌裸鼠研究生物学分布 ,荷瘤大鼠行PET显像。 11例患者接受11C 胆碱检查 ,并与18F 脱氧葡萄糖 (FDG)PET显像对照。结果 11C 胆碱放化纯 >99% ,合成效率为 95 % ,合成时间 5min。动物分布实验表明 ,放射性主要分布于肝和肠道 ,血液清除较快 ,注射后 5min瘤 /血比值为 0 9,2 0min为 6 9。 4例肿瘤患者11C 胆碱检出 7/7个病灶 ;18F FDG检出 3/7个 ,脑部 4个病灶18F FDG为假阴性。 7例肺部良性病灶18F FDG均有高摄取 ;11C 胆碱 6例阴性 ,1例假阳性。结论 柱色层法制备11C 胆碱时间短 ,效率高 ,操作简单 ,适于PET中心常规生产。

^(11)C-Acetate与^(18)FDG PET联合显像在肝脏肿瘤诊断中的作用

[目的]探讨11C-乙酸盐(11C-Acetate,11C-AC)与18F-去氧葡萄糖(18FDG)PET联合显像在肝脏肿瘤诊断中的作用。[方法]20例疑肝肿瘤患者行18FDG和11C-ACPET联合显像。16例经病理证实并进行分级,4例为随访结果。[结果]3例良性病变对两种显像剂均无明显摄取。癌前病变2例,早期及延迟11C-AC显像均为“+”,18FDG呈“-”。肝细胞肝癌患者10例中,高分化2例仅11C-AC呈“+”,低分化2例仅18FDG“+”,6例两种显像均为“+”。3例肝腺癌、1例血管肉瘤及1例转移癌对18FDG均有明显摄取,但11C-AC均为“-”。[结论]18FDG与11C-AC联合显像可以提高肝癌诊断的阳性率以及估测肿瘤的恶性程度。

^(11)C-蛋氨酸PET/CT显像在脑胶质瘤中的初步应用

目的探讨11C-蛋氨酸(MET)PET/CT显像对脑胶质瘤的应用价值。方法2例正常对照者、2例脑胶质瘤初诊患者和23例脑胶质瘤术后患者行11C—MET PET/CT显像;25例患者中有17例同时行18F-脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT显像。临床随访时间3-17个月。结果4例脑胶质瘤术后无肿瘤残余或复发者11C—MET显像为阴性,其中3例同时行18F—FDG显像也为阴性。2例胶质瘤Ⅱ级初诊者和19例脑胶质瘤术后残余、复发者中,20例11C—MET显像阳性(肿瘤/灰质、肿瘤/白质比值分别为2.02±0.96、3,01±1.79),其中14例同时行18F—FDG显像中12例为阳性。11C—MET显像所见病灶远较18F-FDG显像清晰。14例患者11C-MET、18F—FDG显像的肿瘤/灰质、肿瘤/白质比值分别为2.15±1.16比0.97±0.43(P<0.01)、3.31±2.16比1.90±0.67(P<0.05)。结论11C—MET对脑胶质瘤的显像、定位优于18F—FDG。

^(11)C-胆碱与^(18)氟去氧葡萄糖PET/CT显像在肺癌诊断中的对比研究

目的:通过11C-胆碱(11C-choline)与18氟去氧葡萄糖(18FDG)PET/CT显像对肺癌的对比研究,探讨11C-胆碱PET/CT显像对肺癌的诊断价值,并对其相关性进行研究。方法:21例肺癌患者行11C-胆碱及18FDG PET/CT显像,分别分析11C-胆碱及18FDG PET/CT图像,计算标准摄取值(SUV)、瘤/非瘤(T/N)组织,对11C-胆碱及18FDGPET/CT显像参数进行统计学分析。结果:21例肺癌患者中,17例11C-胆碱及18FDG PET/CT显像表现为代谢增高(80.9%)。11C-胆碱PET/CT显像中病灶SUV、T/N值明显低于18FDG PET/CT显像结果(P<0.05);11C-胆碱PET/CT显像中病灶SUV、T/N值与18FDG PET/CT显像呈正相关关系(r=0.57和0.52,P=0.007和0.016);11C-胆碱PET/CT显像中SUV、T/N与病灶大小呈正相关关系(r=0.99、0.45,P=0.008 4、0.039),18FDG PET/CT显像中SUV与病灶大小呈正相关关系(r=0.68,P=0.000 7),而18FDG PET/CT显像T/N与病灶大小相关,但无统计学意义。结论:11C-胆碱反映肿瘤细胞细胞膜的合成情况,在肺癌的诊断中有一定价值。

^(11)C-蛋氨酸PET显像诊断胶质瘤的价值

目的 评价1 1 C 蛋氨酸 (MET)PET显像诊断胶质瘤及鉴别良恶性胶质瘤的价值。方法2 2例经病理检查证实的不同分级胶质瘤患者行1 1 C METPET显像 ,对病灶进行定量分析。结果 2 2例患者的瘤组织均有明显1 1 C MET摄取且与周围正常组织分界清晰 ,Ⅰ～Ⅱ级胶质瘤热点计数与对侧相同部位 (HS CA)放射性比值为 1 .57± 0 .2 8,明显低于Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤 (3 .0 6± 0 .47,t=6 .48,P <0 .0 5)和Ⅱ级少突神经胶质瘤 (2 .34± 0 .79,t=2 .2 6 ,P <0 .0 5) ;而Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤与Ⅱ级少突神经胶质瘤的HS CA比值差异无显著性 (t=1 .85 ,P >0 .0 5)。结论 1 1 C METPET显像有助于鉴别诊断不同分级的胶质瘤。

^(11)C-胆碱PET显像的临床初步应用

目的:初步探讨11C -胆碱PET显像诊断体内占位病变的良恶性价值。材料和方法:对3例脑内、1 4例肺内占位病变患者同时行N -甲基- 11C-胆碱( 11C -胆碱)和18F FDGPET显像,ROI方法测定最大标准摄取值(SUVmax)。结果:1 3处恶性占位病灶11C -胆碱PET显像均为阳性;但病灶大小与SUVmax间无明显相关性。8处良性占位病灶,18F FDG均为假阳性,11C 胆碱PET显像仅有1例为假阳性。11C -胆碱显像漏检1处肺癌肾上腺转移病灶。结论:11C- 胆碱PET显像可能成为肿瘤良恶性鉴别的可靠方法。

^(11)C-胆碱在PET肿瘤显像中的应用

18F-FDG PET在肿瘤学领域已经得到了深入研究和广泛应用。因大脑皮层对FDG的摄取甚高,并且FDG经泌尿系统进行排泄,使FDG PET显像在颅内及盆腔肿瘤的诊断方面受到限制。新近研究较多的肿瘤显像剂[11C-甲基]胆碱(11C-胆碱)在正常脑组织中代谢极低并且不通过泌尿系统排泄,克服了FDG在颅内及盆腔肿瘤临床应用上的不足1。1C-胆碱用于肿瘤显像的原理为:肿瘤细胞复制活跃,细胞膜的生物合成加快,导致肿瘤的胆碱摄取率增高1。1C-胆碱PET显像的初步临床应用表明其在脑瘤、前列腺癌、膀胱癌及妇科肿瘤的良恶性鉴别、疗效监测及复发评价方面比FDG PET显像有更大的优势。在肺癌、食道癌、骨肿瘤及软组织肿瘤的诊断和转移灶探查等方面,若FDG和11C-胆碱联用可以提高诊断的准确率和灵敏度。11C-胆碱将是一个很有前途的肿瘤PET显像剂。

应用^(11)C-胆碱PET/CT鉴别恶性胶质瘤复发与坏死的研究进展

描述PET/CT的发展及11C-胆碱作为PET/CT的显像剂在临床肿瘤疾病诊治中的全身应用,重点分析11C-胆碱PET/CT在颅内肿瘤的作用,进一步探讨11C-胆碱PET/CT鉴别恶性胶质瘤治疗后复发与坏死的临床应用价值及前景。

^(11)C-胆碱的体内生物分布和PET显像

目的研究新型肿瘤显像剂11C-胆碱的体内生物学分布,探讨11C-胆碱的临床显像方法及其在脑肿瘤显像中的应用。方法将24只Wistar大鼠按每组4只分为6组,分别由尾静脉注入11C-胆碱,在5、10、20、30、40、60分钟时断头放血处死,取肝、脑、血、心、肺、肾、脾等脏器和组织测定放射性计数,测定11C-胆碱在小鼠体内的分布,对健康志愿者和病理证实胶质瘤志愿者进行正电子发射计算机断层显像的脑显像。结果11C-胆碱在脑肿瘤内有较长的滞留时间,11C-胆碱有较高的肿瘤/脑比值,是理想的脑肿瘤显像剂。

^(11)C-MET PET/CT筛查幕上较低级别胶质瘤IDH和1p/19q分子分型的应用价值

目的评估^(11)C-蛋氨酸(^(11)C-methionine,^(11)C-MET)正电子发射型计算机断层显像/电子计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)半定量参数在筛查幕上较低级别胶质瘤(lower-grade glioma,LrGG)异柠檬酸脱氢酶(isocitric dehydrogenase,IDH)突变以及1p/19q共缺失状态的应用价值。方法分析37例幕上较低级别胶质瘤患者术前^(11)C-MET PET/CT图像以及病理学资料。测量^(11)C-MET PET/CT图像上病灶最大肿瘤/正常组织摄取比值(maximum tumor/normal tissue uptake ratio,TNR_(max))、平均肿瘤/正常组织摄取比值(mean TNR,TNR_(mean))以及肿瘤/正常组织摄取比值峰值(peak TNR,TNR_(peak))。根据IDH基因突变以及1p/19q共缺失状态,将患者分为3组:IDH野生型(IDH^(wt)),IDH突变-1p/19q共缺失型(IDH^(mut) 1p/19q^(del))以及IDH突变-1p/19q非共缺失型(IDH^(mut) 1p/19q^(int))。比较不同分子分型的LrGG间的TNR_(max)、TNR_(mean)以及TNR_(peak)。使用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析单参数对于IDH突变和1p/19q共缺失状态的筛查效能。采用Logistic回归建立联合诊断模型,对预测概率进行ROC分析,评估多参数联合筛查效能。结果TNR_(max)、TNR_(mean)、TNR_(peak)在3组LrGG间的差异有统计学意义(P<0.05)。IDH^(wt)组TNR_(max)、TNR_(mean)、TNR_(peak)最高,其次为IDH^(mut) 1p/19q^(del)组,IDH^(mut) 1p/19q^(int)组最低。IDH wt LrGG的TNR_(max)、TNR_(mean)、TNR_(peak)均高于IDH^(mut) LrGG组,差异有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,TNR_(max)、TNR_(mean)、TNR_(peak)筛查LrGG IDH突变的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.827、0.847、0.807,以3.09、1.84和2.58为阈值,准确率分别为70.3%、75.7%和75.7%,采用Logistic回归分析构建的筛查模型能提高诊断准确率,AUC值为0.943,灵敏度、特异度和准确率分别为100%、83.3%和94.6%。TNR_(max)、TNR_(mean)、TNR_(peak)筛查LrGG 1p/19q共缺失的AUC分别为0.766、0.792、0.812,以3.35、1.44和2.02为阈值,准确率分别为76.0%、80.0%和80.0%。Logistic筛查模型不能提高诊断效能。结论^(11)C-MET PET/CT有助于筛查幕上较低级别胶质瘤IDH突变以及1p/19q共缺失状态。多参数联合能够提高对于IDH基因突变的筛查效能。

^(11)C-METPET/CT与MRI融合在脑胶质瘤术后放射治疗靶区定位中的应用

目的:探讨^(11)C-蛋氨酸-PET/CT(^(11)C-METPET/CT)与核磁共振成像(MRI)融合在脑胶质瘤术后放射治疗靶区定位中的应用价值。方法:选取30例脑胶质瘤术后患者为研究对象。所有患者于术后两周内行MRI与^(11)C-METPET/CT检查,采用^(11)C-METPET/CT、^(11)C-METPET/CT与MRI融合法勾画靶区。比较两种方式勾画的肿瘤靶区体积(GTV)、临床靶区体积(CTV)及靶区重合度及不同医师勾画的靶区体积大小。结果:^(11)C-METPET/CT与MRI融合法勾画的GTV、CTV小于^(11)C-METPET/CT法(P<0.05)。两种方法勾画的GTV、CTV重合度差异有统计学意义(P<0.05)。不同医师采用^(11)C-METPET/CT与MRI融合法、^(11)C-METPET/CT法勾画的GTV、CTV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:^(11)C-METPET/CT与MRI融合勾画可以缩小脑胶质瘤术后放射治疗靶区,有较好的应用价值。

^(11)C-胆碱在线自动合成和生物体内分布

目的研究[11C-甲基]胆碱在线自动化合成的方法,并初步应用于临床试验.方法11C-胆碱柱色层法在线制备.以Wistar大鼠研究动物体内生物学分布.结果柱色层制备的11C-胆碱放化纯度大于99%,合成效率为85%,合成时间11 min.动物分布表明:放射性主要分布于肾、肝和肠道,血液清除较快.结论柱色层法制备11C- 胆碱时间短,效率高,操作简单.