^(99)Tc^m(CO)_3-有机膦配合物的制备及其生物分布

以 [99Tcm(OH2 ) 3 (CO) 3 ]+ 为前体 ,对两种有机膦配体 (PPh3 和 Tetrofosmin)进行了 99Tcm(CO) 3核配合物的制备 ,得到了放化纯度大于 95 %的 99Tcm(CO) 3 -有机膦配合物 ;并进行了其电性、稳定性及小鼠生物分布的初步研究。99Tcm(I) (CO) 3 - tetrofosmin的小鼠体内分布结果表明 ,配合物主要通过肝脏系统进行代谢 ,血摄取量较低 。

α_vβ_3受体显像剂^(99)Tc^m(N)(PNP6)(Cys-RGD)的制备及动物实验

为探讨99Tcm标记的小分子环形Cys-RGD肽用于αvβ3受体阳性肿瘤显像的可行性,以99Tcm(N)核联合协同配体二膦基胺类化合物二[二(乙氧基丙基膦)-乙基]-乙氧基乙基胺(PNP6)对环形Cys-RGD肽(c(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-Cys)进行了标记,并考察了标记物的体外稳定性及正常小鼠和荷FWK-1胰腺癌裸鼠模型的体内生物分布和平面显像。标记条件经优化后,标记率大于92%,且具有良好的体外稳定性。生物分布实验表明,99Tcm(N)(PNP6)(Cys-RGD)在血液中清除较快,主要通过肾脏排泄;注药后1h标记物在肿瘤中的摄取值为2.92±0.71%/g,注药后4h肿瘤与血和肿瘤与肌肉的放射性摄取比(T/NT)分别为11.0和3.1;注药后1h,肿瘤显像清晰。以上结果提示,99Tcm(N)(PNP6)(Cys-RGD)有望成为αvβ3受体阳性肿瘤显像剂。

fac-[Μ(CO)_3]^+(Μ=^(188/186)Re,^(99)Tc^m)化合物的生物标记及应用

fac-[Μ(CO)_3]^+(Μ=^(188/186)Re,^(99)Tc^m)具有良好的放射生物学特性,是一种很有发展前途的标99记前体。本文综述了fac-[Μ(CO)3]+(Μ=188/186Re,Tcm)核标记生物小分子(生物素、雌激素……)、大分子蛋99白及多肽的研究进展,并探讨了其今后发展的方向。

一类新的^(99)Tc^m标记N_3S类肽配合物的构效关系研究

用分子力学方法寻找了12种新合成配体的99Tcm标记类肽配合物的优势构象,用半经验量子化学方法中的ZINDO/1进行了优化,并作了电子结构计算,获得了有关配合物物化性质的若干参数。对配合物的肾、肝摄取值和所得的参数进行了多元线性回归。回归方程表明:该类配合物的肾摄取值与分子偶极距及分子价态具有相关性,其肝摄取与分子体积相关。

^(99)Tc^m(CO)_3-PNP5的合成及初步生物分布

采用两步法制备了99Tcm(CO)3-N,N-二[二(3-甲氧基丙基)膦基乙基]-2-乙氧基乙胺(99Tcm(CO)3-PNP5)新型配合物,标记率和放化纯度均大于90%。理化性质研究表明:99Tcm(CO)3-PNP5是一种体外稳定性好、具有一定脂溶性的阳离子配合物。小鼠生物分布研究表明,99Tcm(CO)3-PNP5在心肌中有一定的初始摄取和较好的滞留;血和肺的初始摄取较低,清除较快;肝中的初始摄取高,而清除迅速。在配合物中引入Tween-80后,配合物在小鼠体内心肌初始摄取明显升高,滞留也较好;肝中初始摄取较低且清除很快,心与肝的放射性摄取比(T/NT)高,说明Tween-80的引入明显改善了配合物99Tcm(CO)3-PNP5的生物性能。

^(99)Tc^m标记N_3O_3-Schiff碱类配合物的定量构效关系研究

用分子力学、半经验量子化学的ZINDO/1方法对系列99Tcm标记N3O3 Schiff碱类配合物的结构进行了优化,作了电子结构计算。并将这些参数对心肌初始摄取值进行多元线性回归分析,得到了回归方程。利用所得方程对该类配合物的心肌摄取机理进行了讨论,提出了该类配合物的心肌摄取机理可能为被动扩散机理。具有低极性的配合物比较容易通过被动扩散机理进入心肌细胞中,在最大正电荷的影响下"陷落"在线粒体中。

[^(99)Tc^m(Co)_3(CHI)_3]^+的制备及其生物分布

以99TcmO4-淋洗液为起始物,在低压条件下制备了中间体[99Tcm(CO)3(H2O)3]+,并通过配体交换反应得到放化纯度大于90％的[99Tcm(CO)3(CHI)3]+配合物。该配合物在室温下放置6 h以上放化纯度无明显变化。在正常昆明小鼠体内的生物分布实验结果表明,[99Tcm(CO)3(CHI)3]+具有一定的心肌摄取,且滞留也相当好;在注射后5 min和60 min时的心肌摄取值分别为(13.59±2.12)％ID/g和(13.87±1.54)％ID/g。尽管该配合物的肝和肺本底摄取较高,但是与99TcmN—CHI和99Tcm-CHI相比,羰基锝中心核的引入还是大大改善了配合物用于心肌显像的性能,为发展新的心肌显像剂提供了一种新思路。

^99Tc^m标记VEGFR-3高亲和融合多肽在荷人卵巢癌裸鼠体内的分布和显像研究

目的研究99Tcm标记VEGFR-3高亲和融合肽(phage-SHSWHWLPNLRHYAS)在荷人卵巢癌裸鼠体内分布和放射免疫定位显像。方法用NHS-MAG3为双功能鳌合剂,固相法合成多肽。99Tcm预亚锡直接标记法进行标记,纸层析法测定标记率。经尾静脉注射于荷瘤鼠体内,取不同时相进行SPECT显像,测定标记物在体内的分布情况并进行分析。结果融合多肽的99Tcm标记率为95.27%,放射化学纯度为96%,放射性浓度24.6MBq/ml。经鼠尾静脉注射后1h,植瘤部位开始出现放射性浓集,肾脏、肝脏及膀胱组织也可见显像;注射后3h肿瘤显像最清晰,每克组织注射百分剂量率(%ID/g)为(30.20±6.89)。其余大部分脏器的T/NT值均达最高,最高为肌肉(13.13);注射后4h肿瘤部位显像逐渐消退。对照组裸鼠的肿瘤部位始终未见显像。结论筛选获得的VEGFR-3高亲和融合肽能够靶向荷瘤鼠体内肿瘤组织,实现肿瘤的靶向受体显像。

MAG_3-Folate的合成及^(99)Tc^m标记

合成了双功能螯合剂S-乙酰基-巯基乙酸-三甘氨酸-N-羟基丁二酰亚胺酯(S-Acetyl-MAG_3-NHS),并以叶酸(folic acid,FA)、乙二胺(ethylenediamine,EDA)和S-Acetyl-MAG_3-NHS为原料,合成叶酸配体化合物MAG_3-FA;利用酒石酸钠转换配合进行MAG_3-FA的^(99)Tc^m标记,重点探讨^(99)Tc^m标记条件及标记物体外稳定性。结果表明,合成的双功能螯合剂S-Acetyl-MAG_3及配体化合物MAG_3-FA可成功用于^(99)Tc^m的放射性标记,在最佳标记条件下,其标记效率大于70%,经分离纯化后,^(99)Tc^m-MAG_3-FA的放射化学纯度大于95%,标记物体外稳定,为进一步研究^(99)Tc^m-MAG_3-FA的体内外生物学特性奠定了基础。

^(99)Tc^m(CO)_3-BPHRGD的制备及正常鼠体内生物分布

制备了99 Tc m(CO)3-BPHRGD,并进行体内外生物学评价。在pH=7、75℃条件下反应30min,99 Tc m(CO)3-BPHRGD的标记率均大于80%,纯化后标记物的放射化学纯度大于98%;体外稳定性实验显示,在37℃时,标记物在生理盐水、胎牛血清及半胱氨酸溶液中具有很好的稳定性;正常小鼠体内生物分布数据显示,99 Tc m(CO)3-BPHRGD在血液中清除较快,主要通过肝肾代谢。

^(99)Tc^m-MAG_3-Lys-mPEG的制备及其在小鼠体内的分布

以mPEG-5000、Fmoc-Lysine和MAG3为原料,经过五步反应合成了载体MAG3-Lys-mPEG;对其进行99Tcm标记后,进一步研究了标记物的体外稳定性及其在小鼠体内的生物分布。结果表明,99Tcm-MAG3-Lys-mPEG的标记率>98%;标记物在体外有很好的稳定性,在生理盐水中放置24 h时,放化纯度>91%;在血清中温浴16.5 h时放化纯度仍>92%;标记物在小鼠体内的血液清除较快,在肾脏中的摄取最高,标记物主要经肾脏通过尿液排出体外。mPEG有可能用作反义核酸的有效载体。

羰基锝硝基咪唑化合物^99Tc^m(CO)3-MNLS的标记和生物学评价

本文采用直接标记法在水相中将羰基锝中间体[99 Tcm(CO)3(H2O)3]+与含磷酸基团的硝基咪唑衍生物2-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)乙基磷酸盐(2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethyl dihydrogen phos-phate,MNLS)配位得到99 Tcm(CO)3-MNLS配合物;研究了99 Tcm(CO)3-MNLS的最佳标记条件、理化性质及其在荷EMT-6肿瘤小鼠体内的生物分布。结果表明,当MNLS质量为10mg、pH=4.0～8.0、80℃下反应15min时,99 Tcm(CO)3-MNLS配合物放化纯度大于99%。电泳试验结果提示,99 Tcm(CO)3-MNLS为水溶性的电中性配合物,具有良好的体外稳定性。动物分布试验显示,99 Tcm(CO)3-MNLS在荷EMT-6肿瘤小鼠体内有较高的肿瘤摄取值,且滞留较好;此外,99 Tcm(CO)3-MNLS较99 Tcm-MNLS在骨中的摄取值明显降低。以上结果为研发新型乏氧组织显像剂提供了重要参考。

^(99)Tc^m-MIBI甲状腺显像鉴别甲状腺结节良恶性再认识

目的评价 ^(99)Tc^m-甲氧基异丁基异腈(MIBI)甲状腺亲肿瘤显像鉴别甲状腺结节良恶性的临床价值。方法 106例甲状腺结节手术患者中101例先进行了甲状腺结节常规 ^(99)Tc^mO_4^-显像;106例患者均静脉注射 ^(99)Tc^m-MIBI 370 MBq 后进行15 min 早期和2 h 延迟显像,结果与病理检查结果对比。结果 13例甲状腺恶性肿瘤中的5例、93例良性结节中的23例 ^(99)Tc^m-MIBI 显像阳性。^(99)Tc^m-MIBI 显像诊断甲状腺恶性肿瘤的灵敏度为38.5%,特异性为75.3%,准确性为70.8%。甲状腺良恶性肿瘤显像的阳性率差异无显著性(x^2=0.49,P>0.05)。结论 ^(99)Tc^m-MIBI 显像不能鉴别甲状腺结节的良恶性,其临床意义有限。

^(99)Tc^m-SC显像联合蓝染法探测乳腺癌前哨淋巴结

目的 探讨用核素显像联合染料法探测前哨淋巴结 (SLN)及其在乳腺癌外科治疗中的作用。方法 乳腺癌患者 332例 ,均为女性。用99Tcm 硫胶体 (SC)显像联合蓝染料法 ,与单独使用蓝染料法对比 ,进行SLN检出率比较 ,并判断以SLN病理结果推断腋窝淋巴结 (ALN)累及状况的可行性 ;同时对 2 5例患者进行前哨淋巴结活检术 (SLNB)替代全腋窝淋巴结切除术 (ALND)的前瞻性研究。结果 SLNB成功率为 97.8% (32 5 332例 ) ,准确性为 94 .2 % ,假阴性率为 14 .0 % ,其中单纯蓝染料法分别为 96 .7% ,92 .2 %和 2 1.6 % ,联合法分别为 10 0 % ,97.5 %和 4 .8% ,2种方法比较差异均有显著性 (u =1.97和 1.96 5 ,χ2 =7.91,P <0 .0 5 ,0 .0 5和 0 .0 1)。SLNB替代ALND者未发现明显近期术后并发症。结论 联合应用99Tcm SC显像及染料法检出SLN成功率较单独应用染料法高。SLNB替代ALND可提高患者术后生存质量。

^(18)F-FDGPET与^(99)Tc^m-MDP显像诊断肿瘤骨转移的比较

目的 研究1 8F 脱氧葡萄糖 (FDG)PET显像对肿瘤骨转移的诊断价值 ,并与99Tcm 亚甲基二膦酸盐 (MDP)骨显像比较。方法 4 3例确诊的肿瘤患者在 1个月内先后行1 8F FDGPET及99Tcm MDP骨显像 ,其中 2 4例经其他检查及随访证实为骨转移。对比分析 2种显像结果。结果 2 4例骨转移患者FDGPET显像均为阳性 ,骨显像阳性 2 2例 ,灵敏度分别为 10 0 %和 91.7% ,差异无显著性 (P >0 0 5 )。19例无骨转移患者中FDGPET显像阴性 18例 ,骨显像阴性 11例 ,特异性分别为 94 .7%和5 7 9% ,差异有显著性 (P <0 0 5 )。 2种方法检测骨转移的准确性分别为 97.7%和 76 .7% ,差异有显著性 (P <0 0 5 )。结论 1 8F FDGPET显像诊断肿瘤骨转移的灵敏度与99Tcm MDP骨显像无明显差别 ,但有更高的特异性和准确性。

用^(99)Tc^m-DTPA肾动态显像判断2型糖尿病肾小球功能

目的 探讨用99Tcm DTPA肾动态显像判断 2型糖尿病患者肾小球功能的临床价值。方法正常对照者 12例 ,2型糖尿病患者 5 1例 ,根据尿微量白蛋白测定结果分组 ,分别行99Tcm DTPA肾动态显像测定总肾与分肾肾小球滤过率 (GFR)。结果 ① 2型糖尿病各组总肾及分肾GFR均低于对照组。②总肾及分肾GFR与尿微量白蛋白呈显著负相关 ,r分别为 - 0 4 5 7,- 0 4 12和 - 0 4 2 4 (P均 <0 0 1)。③ 5 1例 2型糖尿病患者中有 5例总肾GFR正常 ,而分肾GFR异常。结论 用99Tcm DTPA肾动态显像判断 2型糖尿病患者早期肾小球功能损害有一定价值。

胆囊炎及结石性胆囊炎^(99)Tc^m-EHIDA肝胆显像研究

目的 探讨胆囊炎及结石性胆囊炎胆囊显像特点。方法 对 14例无肝胆疾病的正常对照者和均经手术病理检查证实的包括胆囊炎患者 2 7例、结石性胆囊炎患者 38例 2个疾病组进行了99Tcm 二乙基乙酰苯胺基亚氨二乙酸 (EHIDA)肝胆显像及半定量分析。结果 与对照组比较 ,2个疾病组潜伏期 (LP)延长 ,胆囊排胆分数 (EF)及排胆率 (ER)均明显降低 ,差异均有高度显著性 (P均 <0 0 1)。胆囊平均排空曲线示 2个疾病组脂餐后胆囊排空潜伏期延长 ,呈“再充盈”现象。急性胆囊炎及慢性胆囊炎急性发作 6例、慢性胆囊炎 8例以及结石性胆囊炎 2 0例胆囊未见显影。

^(99)Tc^m-MDP、^(99)Tc^m(V)-DMSA和^(99)Tc4~m-Citrate显像对骨组织良恶性疾病鉴别诊断的对比研究

为评价99Tcm(V)二巯基丁二酸钠(DMSA)显像和99Tcm枸缘酸(Citrate)显像在骨转移癌和骨及骨关节炎症诊断中的意义,对骨转移癌患者和骨及骨关节炎症患者各18例分别进行99Tcm亚甲基二膦酸(MDP)、99Tcm(V)DMSA和99TcmCitrate全身显像,并比较了它们的显像结果。18例经病理学、CT或MRI证实有骨转移癌的患者,99TcmMDP显像共检出64个病灶,99Tcm(V)DMSA显像显示在与99TcmMDP显像相同部位同检出49个病灶,而99TcmCitrate显像仅检出1个病灶。18例经细菌学、CT或MRI证实的骨及骨关节炎症患者,99TcmMDP显像共检出22个病灶,99Tcm(V)DMSA显像显示在与99Tcm MDP显像相同部位同检出17个病灶,99TcmCitrate显像检出16个病灶。本组病例99Tcm(V)DMSA显像诊断骨转移癌的灵敏度为76.56%,特异性为22.73%; 99TcmCitrate显像诊断骨转移癌的灵敏度仅为1.56%,特异性为27.27%。99Tcm(V)DMSA显像诊断骨及骨关节炎症的灵敏度为77.27%,特异性为23.44%;99TcmCitrate显像诊断骨及骨关节炎症的灵敏度为72.73%,特异性为98.44%。以上结果表明,99Tcm(V)DMSA显像在诊断骨转移癌和骨组织炎症时应该慎重,因为它不能区分骨组织的良恶性病变性质,其对骨组织的良恶性病变性质的鉴别诊断应排除外骨组织炎症、骨折等骨组织良性病变的干扰。

^(99)Tc^mN-TMCHI与^(99)Tc^m-TMCHI的制备与性质比较

以 3,3,5 -三甲基环己胺为原料 ,通过甲酰胺化和脱水两步反应制得配体 3,3,5 -三甲基环己基异腈 (TMCHI) ;并以氯化亚锡为还原剂、二硫代肼基甲酸甲酯为供氮体 ,通过配体交换反应得到放化纯度大于 95 %的 99Tcm N- TMCHI标记物。99Tcm- TMCHI配合物是以氯化亚锡为还原剂直接标记制得。两种标记物在室温下放置 6 h以上放化纯度均无明显变化。正常昆明小鼠体内的生物分布实验研究结果显示 :99Tcm N- TMCHI和 99Tcm- TMCHI在心、脑中有一定摄取 ,但肝、肺、血等本底摄取相对较高 ;二者在血液中都有很高的浓集 ,且滞留也很好 ,其中 99Tcm- TMCHI配合物在静注后 6 0min时的血与心、血与肝和血与肺摄取比分别为 6 .2 2、2 .16和 1.5 0。因此 ,有望通过对异腈配体结构的修饰 ,改变配合物的性能 ,从而获得制备方法简单、生物性能优良的

^(99)Tc^m标记5-HT_(1A)脑受体显像剂的研制及其生物分布

为了寻找 99Tcm 标记中枢神经系统 5 - HT1A协同受体显像药物 ,合成了单齿受体配基 1- (2 -甲氧基苯基 ) - 4 - (2 -巯基乙基 )哌嗪 (简称 MPMEP)、三齿配体 N,N-二 (2 -巯基乙基 ) - N',N'-二乙基乙二胺 (简称 BMPDEEDA)和 N,N-二 (2 -巯基乙基 )卞胺 (简称 BMPBA) ,其结构经 IR、NMR及元素分析表征 ;以“3+ 1”混合配体进行了 99Tcm标记 ,并确定了标记反应的最佳条件 :p H=6 .0～ 7.0 ,6 0～70℃下 ,反应 2 0～ 30 min,经 CH2 Cl2 萃取脂溶性部分后 ,99Tcm O(MPMEP) (BMPDEEDA)和 99Tcm O(MPMEP) (BMPBA)的标记率分别达到 95 %和 90 %以上。采用 HPL C对标记产物进行了分离和纯化 ,纯化后的标记物放化纯度均 >98%。小鼠体内的生物分布结果表明 99Tcm O(MPMEP)(BMPDEEDA)和 99Tcm O(MPMEP) (BMPBA)配合物可以通过血脑屏障 ,在脑中有一定的摄取和滞留 ;99Tcm O(MPMEP) (BMPBA)在血液中清除较快 ,静脉注射后 2、30、6 0 min时 ,脑与血摄取比分别为 0 .31、0 .33、0 .32 。