β-肾上腺素能受体在肿瘤免疫调节中的研究进展

免疫治疗是一种新型抗肿瘤治疗方式,但由于免疫抑制的存在,使部分免疫治疗患者出现免疫抵抗,免疫调节剂是克服和延缓免疫耐药重要途径之一。目前,改善免疫治疗的方法主要包括激活免疫共刺激信号、阻断免疫共抑制信号、调节肿瘤微环境和靶向T细胞活化等。β-肾上腺素能信号介导的应激与肿瘤免疫之间存在联系,与免疫相关的免疫细胞表面广泛表达β-肾上腺素能受体,并受其相应神经递质的调节,从而影响肿瘤的免疫反应。抑制β-肾上腺素能受体,特别是β2-肾上腺素能受体,能显著改善肿瘤免疫微环境,增强免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等免疫治疗的疗效。本文综述β-肾上腺素能受体免疫调节作用的研究进展。

β-肾上腺素能受体在乳腺癌发生发展中的作用

β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptors,β-ARs)广泛分布于机体各组织器官中,在调节心脏功能、血管扩张、能量代谢等方面具有重要作用。研究表明,β-ARs在乳腺癌细胞中异常高表达,可通过影响乳腺癌的生长代谢、侵袭转移、血管生成等过程促进乳腺癌的发生和发展。临床研究证实,阻断β-ARs信号传导可改善乳腺癌患者的预后,故β-ARs或可成为治疗乳腺癌的潜在靶点。本文对β-ARs在乳腺癌发生、发展过程中的作用进行综述,为临床治疗及后续研究提供一些参考。

复合应激因素致“慢性疲劳”模型大鼠脾脏β-肾上腺素能受体变化的研究

目的 :为了进一步探讨慢性疲劳综合征的发生机制以及中医肝脾功能在神经 -内分泌 -免疫网络调节中的作用。方法 :在应用过劳、情志刺激等复合应激因素机制“慢性疲劳”动物模型的基础上 ,检测了模型动物免疫器官脾脏组织中β-肾上腺素能受体的变化情况。结果 :“慢性疲劳”模型动物脾脏β-肾上腺素能受体数量较之对照组明显下降。结论 :中药复方“消疲怡神口服液”对该变化具有一定的调节作用。

甲状腺激素对小鼠脑β-肾上腺素能受体的影响

甲状腺激素可通过调节外周组织β受体的数量,从而影响交感神经的活动。为证实甲状腺激素对中枢神经系统的影响是否也与β受体的变化有关,我们用注射T_3的方法使小鼠体内甲状腺激素增高(甲高),用放射配基结合分析法测定甲高小鼠脑β受体最大结合容量(B_(max))和亲和力(KD)的变化,并以滋阴药进行实验性治疗。结果表明:甲高小鼠脑组织β受体B_(max)较对照组显著增加(P<0.001),KD无明显变化。滋阴药生地可使甲高时升高的β受体结合位点数下降(P<0.001)。

虎杖苷对LPS作用下心肌细胞β-肾上腺素能受体的调节作用

目的 探讨LPS对心肌细胞 β肾上腺素能受体 (β AR)功能的影响以及虎杖苷 (PD)的防治效果。方法 体外培养心肌细胞 ,利用放射配体竞争结合法检测 β AR数量和亲和力 ,同时应用流式细胞术检测 β AR数量。 结果 正常心肌细胞膜上的 β AR最大结合容量 (Bmax)为 (4 14± 1 4 1)fmol·1× 10 5cells-1,解离常数Kd 值为 (4 0 2± 0 5 9)nmol·L-1;LPS刺激后 ,受体Bmax减小为 1 78± 0 12fmol·(1×10 5cells) -1,亲和力下降为 (2 3 88± 2 34)nmol·L-1;当用PD处理后 ,最大结合容量和亲和常数都恢复至接近正常 ,分别为 (3 37± 0 36 )fmol·(1× 10 5cells) -1和 (3 4 4± 0 4 4 )nmol·L-1;单纯用PD处理细胞Bmax和Kd 都与正常组差异无显著性 ,分别为 (2 76± 0 32 )fmol· 1× 10 5cells) -1和(4 6 3± 1 5 4 )nmol·L-1。流式细胞术检测 β AR数量变化与放射配体结合法检测结果一致。结论 LPS可直接引起心肌细胞β AR数量下调、亲和力降低 ,虎杖苷可调节 β AR的功能 ,使其维持正常水平。

β-肾上腺素能受体在NO抑制小鼠回肠自主收缩中的作用

目的:观察一氧化氮(nitric oxide,NO)供体左旋精氨酸(L-argnine,L-Arg)对小鼠回肠自主收缩幅度的影响,探讨β-肾上腺素能受体在NO抑制小鼠回肠自主收缩中的作用。方法:应用张力换能器记录标本自主收缩的方法,以回肠肌条自主收缩幅度变化为指标,观察一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)抑制剂L-NNA,可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)抑制剂ODQ(1H-[1,2,4]oxadiazolo[4,3-α]quinoxalin-1-one),β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline,ISO)和拮抗剂普萘洛尔(Propranolol)对NO作用的影响。结果:①L-Arg抑制小鼠回肠自主收缩幅度,呈浓度依赖性。②L-NNA(3×10-4mol/L),ODQ(3×10-4mol/L)均减弱L-Arg的抑制效应。③Propranolol(3×10-6mol/L)明显减弱L-Arg的抑制效应。④ISO(1×10-7mol/L)明显增强L-Arg的抑制效应。而Propranolol(3×10-6mol/L)和ISO(1×10-7mol/L)孵育组,L-Arg的抑制作用无明显变化。结论:L-Arg经NOS催化生成NO后经cGMP途径发挥对小鼠回肠自主收缩的抑制作用,β-受体途径也部分参与了NO的作用过程。

β-肾上腺素能受体对BALB/C小鼠腹腔巨噬细胞分泌TNF-α和IL-10及吞噬功能的双向调节作用

目的通过观察异丙肾上腺素和普萘洛尔分别对BALB/C小鼠腹腔巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-10(IL-10)以及吞噬功能的影响,分析β肾上腺素能受体对巨噬细胞细胞功能的调节作用。方法将培养的BALB/C小鼠腹腔巨噬细胞细胞分为4组:空白组用生理盐水处理作为空白对照组;脂多糖组以10μg/ml脂多糖刺激;普萘洛尔组分别以不同浓度的普萘洛尔(0.1、1、10μmol/L)预处理后,再以10μg/ml脂多糖刺激;异丙肾上腺素组分别以不同浓度的异丙肾上腺素(10、100、300μmol/L)预处理后,再以10μg/ml LPS刺激。加入不同浓度药物培养6 h后,采用酶联免疫法测定各培养瓶上清液中TNF-α的浓度,24 h后测定IL-10的浓度,并用中性红吞噬试验检测巨噬细胞吞噬功能。结果在用脂多糖刺激的情况下,普萘洛尔呈浓度依赖性的增加TNF-α分泌,减少IL-10分泌,并使巨噬细胞吞噬功能下降,而异丙肾上腺素(ISO)作用却正好相反。结论对BALB/C小鼠,可以通过腹腔巨噬细胞膜上的β肾上腺素能受体,实现对炎症介质的释放和细胞吞噬能力的双向调节作用。

丙泊酚对自发性高血压大鼠心肌β-肾上腺素能受体、腺苷酸环化酶的影响

目的 研究不同剂量丙泊酚对自发性高血压大鼠 (SHR)心肌 β 肾上腺素能受体 (β AR)、腺苷酸环化酶 (AC)及血浆心钠素 (ANP)和神经肽Y(NPY)的影响 ,探讨丙泊酚对SHR心血管影响的机制 ,指导临床麻醉高血压病人的合理用药。方法 SHR2 4只 ,随机分为三组。空白对照组(Ⅰ组 ) ;丙泊酚低剂量组 (Ⅱ组 )和丙泊酚高剂量组 (Ⅲ组 )。观察麻醉期间血压、心率、β AR、cAMP(AC活性用cAMP间接反映 )、ANP和NPY。结果 丙泊酚麻醉使血压明显下降 (P <0 0 5 ) ,心率不变 ,Ⅱ组Bmax值降低 ,Ⅲ组Bmax和KD值均降低 (P <0 0 5 ) ;且 β1 比例、AC活性和NPY值明显降低 (P <0 0 5 ,P <0 0 1 ) ,Ⅱ、Ⅲ组比较差异显著 (P <0 0 5 ) ,ANP无明显变化。结论 丙泊酚明显影响SHR心脏β AR/AC系统和NPY的分泌 ,并与剂量相关 。

缺血预处理时心肌细胞β-肾上腺素能受体的调节

目的:研究缺血预处理对肾上腺素能受体β数量及亲和力的影响。期望能为设计药物预处理提供基础资(AR)(Kd)料。方法:本实验以大白鼠为模型,采用放射配基结合实验,测定反复短暂缺血再灌注时心肌细胞膜β的数量与亲合力。AR结果:缺血预处理的反复短暂缺血再灌注阶段导致β数量增加和亲合力下降。AR结论:缺血预处理导致β数目增加及亲AR和力的降低,涉及缺血预处理的保护机制。

三阴性乳腺癌中β-肾上腺素能受体的表达及与上皮间质化相关性研究

目的探究三阴性乳腺癌(TNBC)中β-肾上腺素能受体(β-ARs)的表达及与上皮间质化(EMT)的关系。方法72例TNBC患者组织标本选自河北工程大学附属医院。通过免疫组织化学法对肿瘤切片进行染色以评估β-ARs的表达。通过Western印迹检测EMT标记蛋白E-钙黏蛋白和波形蛋白的表达。分别通过χ2检验及Spearman秩相关分析确定β-ARs表达与TNBC临床病理特征的相关性以及β-ARs表达与EMT标志物的关系。结果与对照组织中的表达水平相比,TNBC组织中的β1-AR和β2-AR而非β3-AR的表达显著增加(P<0.05),且β1-AR和β2-AR的表达与TNM分期和LN转移显著相关(P<0.05)。在TNBC组织中,E-钙黏蛋白表达显著降低,而波形蛋白表达显著升高(P<0.05)。高β2-AR组织中E-钙黏蛋白的表达明显低于低β2-AR组织(P<0.05)。高表达β1-AR和β2-AR的组织中,波形蛋白的表达显著增加(P<0.05)。TNBC组织中β2-AR和E-钙黏蛋白之间呈显著负相关,而β1-AR和β2-AR表达与波形蛋白水平呈正相关。结论β1-AR和β2-AR在TNBC中过表达,可能通过调节EMT过程促进TNBC的发生和发展。

实验性哮喘豚鼠肺组织β-肾上腺素能受体的量变及电针刺激对其影响

本文采用放射配基结合法,观察了实验性哮喘豚鼠肺组织β-肾上腺素能受体的变化,并与正常动物作了比较。结果表明,哮喘豚鼠肺组织的β-受体结合~3H-DHA的最大结合量(BmAX)比对照组者低38%(P<0.01)。首次观察到随哮喘发作次数的增多,豚鼠肺组织β-受体的减少趋于明显;电针刺激可使哮喘豚鼠肺组织的β-受体数量恢复至对照动物水平。电针刺激对正常动物的β-受体数量未见有影响。

β-肾上腺素能受体信号转导系统与心脏缺血再灌注损伤

β-肾上腺素能受体信号转导系统是心脏功能调节的重要组成部分,大量的研究证实缺血再灌注损伤后心功能的变化与β-肾上腺素能受体信号转导系统的改变密切相关。

免疫细胞内β-肾上腺素能受体mRNA的原位杂交检测

目的本研究旨在寻求免疫系统来源的细胞表面存在β-肾上腺素能受体的形态学证据,为进—步研究交感神经系统对免疫系统的调节提供证据。方法采用地高辛未端标记寡核苷酸探针原位杂交技术对淋巴组织的免疫细胞内3种β-肾上腺素能受体mRNA进行了定性检测。结果淋巴组织内存在3种β-肾上腺素能受体的阳性细胞,茁2受体阳性细胞数量较多;在淋巴结内大部分呈弥漫分布,在淋巴组织的淋巴管及小梁、网状支架分布区域有较密集的阳性细胞分布:β3和β1受体阳性细胞数量较少,在淋巴组织内呈弥漫分布,在淋巴组织内分布稀疏。3种β-肾上腺素能受体中β2受体的阳性细胞数量比β1和β3受体的阳性细胞数量多,具有显著的统计学意义(P<0.01),β1和β2受体的阳性细胞数比较无统计学意义(P>0.05)。结论在人类免疫细胞内存在3种β-肾上腺素能受体的mRNA。3种β-肾上腺素能受体亚型在免疫细胞上的分布有差别。

β-肾上腺素能受体激酶-1与心力衰竭病人躯体症状的关系研究

目的探讨心力衰竭病人血浆β-肾上腺素能受体激酶-1(β-ARK1)与躯体症状的关系。方法使用酶联免疫吸附测定法定量血浆β-ARK1,心衰躯体感知量表(HFSPS)测量躯体症状,广义线性建模用于量化β-ARK1和HFSPS评分之间的关系。结果94例心力衰竭病人,年龄为(53.8±12.9)岁,男性占74.5%,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级占81.9%;校正了其他物理症状预测因子后,β-ARK1与HFSPS评分显著相关(β=0.23±0.19,P=0.024)。结论较高的血浆β-ARK1作为慢性交感神经过度激活的标志物,与心力衰竭更严重的躯体症状相关。

心脏病患儿抗心肌β-肾上腺素能受体抗体的测定

目的 :探讨抗心肌 β 肾上腺素能受体 (简称 β 受体 )抗体对小儿心脏病的诊断价值。 方法 :运用免疫印转法检测了 30例病毒性心肌炎 (VMC) ,14例扩张型心肌病 (DCM) ,2 2例先天性心脏病 (CHD) ,10例风湿性心脏病(RHD)患儿和 2 5例正常对照组 (NC)血浆抗 β 受体抗体水平。 结果 :VMC和DCM患儿中抗 β 受体抗体的阳性率显著高于CHD、RHD和NC组 (P <0 .0 1)。抗 β 受体抗体诊断VMC和DCM的灵敏度为 80 % ,特异度为 98%。 结论 :小儿心脏病的鉴别诊断中抗 β 受体抗体的测定有重要价值 。

不同β-肾上腺素能受体对低氧应激大鼠心脏舒缩功能的影响

目的:探讨不同β-肾上腺素能受体(β-adrenergic receptor,β-AR)在急性低氧应激中对大鼠左、右心室舒缩功能的影响。方法:健康雄性SD大鼠随机分为4组(n=7):对照组(control group)、非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂普萘洛尔组(propranolol group)、选择性β_1-肾上腺素能受体阻断剂阿替洛尔组(atenolol group)和选择性β2-肾上腺素能受体阻断剂ICI 118,551组(ICI 118,551 group),各组大鼠分别在常氧(西宁,海拔2 260 m,20.9% O_2,79.1% N_2)和急性低氧(15.0% O_2,85.0% N_2)通气的状态下进行实验,监测各组大鼠心率(heart rate,HR)、左心室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP)、右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)及左、右心室内压最大上升和下降速率(±dp/dt_(max))等心功能指标变化;同时,比较低氧通气前后动脉血气的变化。结果:常氧下,propranolol组、atenolol组与ICI 118,551组LVSP和左心室±dp/dt_(max)较给药前降低,同时propranolol组与atenolol组RVSP和右心室±dp/dt_(max)较给药前明显降低(P<0.05)。低氧通气5 min后,各组大鼠与常氧组相比动脉血氧分压(PaO_2)、LVSP和左心室±dp/dt_(max)均降低(P<0.05);但右心室±dp/dt_(max)明显升高(P<0.05);且低氧条件下control组心功能指标的变化程度均比propranolol组和atenolol组明显。结论:低氧应激时心脏β_1-AR的激活可能是心脏发挥代偿调节的重要方式,但右心室通过紧张源性扩张代偿表现出的右心舒缩功能增强对低氧下机体循环血流量的维持更为重要。

β-肾上腺素能受体阻滞剂和COX-2抑制剂在结直肠癌肝转移中的作用研究

目的:研究β-肾上腺素能受体阻滞剂和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂在结直肠癌肝转移过程中发挥的作用及潜在机制。方法:本研究首先通过体外结直肠癌细胞实验,研究不同浓度的β-肾上腺素能受体阻滞剂和COX-2抑制剂对结肠癌细胞的增殖抑制作用,血管内皮生长因子(VEGF)分泌能力和活性氧(ROS)表达能力,随后于体内构建小鼠结直肠癌肝转移动物模型,对小鼠模型的肿瘤转移率、肿瘤数量、肿瘤最大重量、肿瘤最大直径和VEGF mRNA进行检测。结果:β-肾上腺素能受体阻滞剂和COX-2抑制剂对结肠癌细胞具有显著的增殖抑制作用,呈给药剂量依赖性。当β-肾上腺素能受体阻滞剂的浓度为200μmol/L时,肿瘤细胞的增殖抑制率为(39.00±2.00)%,VEGF分泌量为(55.44±7.65)pg/mL,当COX-2抑制剂的浓度为2μmol/L时,肿瘤细胞的增殖抑制率为(33.67±1.15)%,VEGF分泌量为(37.75±4.08)pg/mL,各组内比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。与使用β-肾上腺素能受体阻滞剂相比,使用COX-2抑制剂明显地抑制肝脏转移瘤的生长效果,比较差异具有统计学意义(P<0.05),联合使用β-肾上腺素能受体阻滞剂和COX-2抑制剂可有效降低肿瘤的最大重量、尺寸和VEGF mRNA表达水平[(0.20±0.13)g,(1.98±0.33)mm和0.22±0.06],与对照组相比[(0.88±0.13)g,(5.45±0.88)mm和1.03±0.14],与β-肾上腺素能受体阻滞剂组[(0.50±0.16)g,(3.45±0.45)mm和0.75±0.08]和COX-2抑制剂组[(0.34±0.09)g,(2.73±0.24)mm和0.50±0.08]相比,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:在结直肠癌肝转移过程中,β-肾上腺素能受体阻滞剂和COX-2抑制剂通过调控肿瘤表达ROS,促进肿瘤细胞凋亡;通过协同作用调控肿瘤细胞VEGF分泌,抑制肿瘤细胞新生血管形成和迁移。