β1肾上腺素受体与心衰、高血压和心肌纤维化之间的关系研究进展

β1肾上腺素受体(β1 adrenergic receptor,β1-AR)是心脏组织中肾上腺素受体的主要亚型。β1-AR基因表达变化与心衰、高血压等心血管疾病的发生、发展及治疗密切相关。β1-AR激活后,启动经典的G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(Gs-AC-cAMP-PKA)信号转导通路。但当机体发生病理性改变时,β1-AR信号通路发生变化。持久兴奋β1-AR,从而激活CaMKII,使心肌收缩增强,心率加快,诱发心肌细胞肥大及凋亡,最终导致心肌重塑、心肌收缩及舒张功能下降。深入了解β1-AR调控在心衰、高血压等心血管疾病发病过程中的分子机制及β1-AR基因多态性和甲基化对个体化治疗的影响,将为临床治疗心血管疾病制定合理化用药方案提供依据和指导。

抗β1肾上腺素受体自身抗体的致心律失常效应

目的:观察抗β1肾上腺素受体自身抗体(β1AA)在心律失常患者血清中的分布特征并探究该抗体是否具有致心律失常作用。方法:选择临床各型心律失常、冠心病患者和正常健康体检者,采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中β1AA的滴度;提纯抗体阳性患者血清中的IgG抗体,给予正常大鼠,动态监测心电图的变化,观察心律失常发生频率。结果:β1AA在心律失常患者血清中的阳性率为52.8%,明显高于冠心病对照组(24.0%,P<0.01)与正常对照组(5.0%,P<0.01);β1AA可引发正常大鼠发生心律失常,其中以室性心律失常多见。结论:β1AA在心律失常患者血清中的分布呈高阳性率,并可致大鼠发生心律失常。

β1肾上腺素受体基因Ser49Gly多态性与血管迷走性晕厥相关性研究

目的探讨β1肾上腺素受体(ADRBI)基因Ser49Gly多态性在儿童血管迷走性晕厥(VVS)发病机制中的作用。方法选择132例不明原因晕厥的患儿行直立倾斜试验,其中104例直立倾斜试验阳性的患儿确认为VVS患儿,另以104例健康体检儿童为正常对照,应用高分辨率熔解曲线、聚合酶链反应、测序方法,分析ADRB1基因Ser49Gly多态性在两组间的分布。结果 VVS患儿和正常对照儿童的ADRB1 Ser/Ser、Ser/Gly和Gly/Gly基因型频率分别为74.1%、19.2%、6.7%和76.0%、18.2%、5.8%;VVS患儿和正常对照儿童的Ser49和Gly49的等位基因频率分别为78.2%、21.8%和79.7%、20.3%,两组间比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论 ADRB1基因Ser49Gly多态性与儿童血管迷走性晕厥发病无相关性。

抗β1肾上腺素受体自身抗体在心衰患者血清中的分布及其对不同亚型T淋巴细胞增殖能力的影响研究

目的探讨抗β1肾上腺素受体自身抗体(β1-AA)在心衰(HF)患者血清中的分布,及其对不同亚型T淋巴细胞增殖能力的影响研究。方法选取2010年12月至2013年12月赤峰市医院收治的符合纳入标准的HF患者70例,作为试验组;选取同时间段我院无HF、无肝肾功能异常的其他疾病患者70例,作为对照组;并选择若干只健康、β1-AA阴性的雄性c型小鼠,体质量约20g。对照组和试验组均应用ELISA检测β1-AA滴度;将检测β1-AA呈阳性的患者的β1-AA提纯,按照不同质量浓度梯度注入到雄性c型小鼠淋巴细胞中,并利用CCK8试剂盒检测不同亚型T淋巴细胞增殖能力,应用AnnexinV/PI双染法检测不同亚型T淋巴细胞凋亡情况。结果与对照组相比,试验组β1-AA滴度较高(t=15.216,P<0.001),β1-AA阳性检出率高(x^2=53.178,P<0.001)。β1-AA按照不同质量浓度梯度注射到c型小鼠淋巴细胞后,未激活小鼠淋巴细胞差异无统计学意义(t=1.408,P=0.161);CD3/CD28激活后差异有统计学意义(t=10.161,P<0.001;t=18.084,P<0.001;t=20.187,P<0.001;t=27.525,P<0.001);β1-AA促进了不同亚型T淋巴细胞乳酸脱氢酶(LDH)的释放(t=18.891,P<0.001;t=15.162,P<0.001;t=16.192,P<0.001;t=17.991,P<0.001)。结论β1-AA可以损害不同亚型T淋巴细胞,加重HF患者病情。

比索洛尔联合不同血管紧张素抑制剂对心力衰竭患者β1肾上腺素受体及心功能的影响

目的探讨比索洛尔联合卡托普利和依那普利应用治疗慢性心力衰竭的效果和对心力衰竭患者β1肾上腺素受体表达的影响。方法选取180例中老年心力衰竭患者随机分为年龄、性别及病程无显著差异的A组、B组及C组,每组60例。C组采用口服比索洛尔治疗,A组采用口服比索洛尔和卡托普利,B组采用口服比索洛尔和依那普利,3组均持续治疗12周。治疗结束后观察3组患者的疗效评价、左室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)等心功能临床指标。采用ELISA法检测β1肾上腺素受体、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达情况。结果与C组相比,A组和B组的有效率显著增加(P<0.05),但A组与B组间差异无统计学意义(P>0.05)。同时与C组相比,A组和B组患者的临床心功能指标LVEF显著增加,LVESD和LVEDD均显著减小,差异有统计学意义(P<0.05)。3组患者β1肾上腺素受体表达差异无统计学意义(P>0.05),但与C组相比,A组和B组患者的TNF-α、IL-6表达均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论比索洛尔联合卡托普利和依那普利较单用比索洛尔能更显著改善心力衰竭患者的心功能,提升对心力衰竭患者的治疗效果,同时降低患者体内炎症因子的含量,值得临床推广应用。

抗β1肾上腺素受体细胞外第二环自身抗体长期存在对大鼠心肌组织钙调蛋白激酶Ⅱδ亚型表达的影响

目的 通过动物实验研究,观察抗β1肾上腺素受体细胞外第二环抗体(抗β1AR-ECⅡ抗体)长期持续存在对心肌组织钙调蛋白激酶Ⅱδ亚型(CaMK Ⅱδ)表达的影响.方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA法)筛选血清抗β1AR-ECⅡ抗体阴性的健康成年雄性Wistar大鼠,通过背部皮下定期给人免疫佐剂和针对β1肾上腺素受体细胞外第二环(β1AR-ECⅡ)抗原多肽的混合物建立主动免疫模型,定期采用ELISA法检测免疫过程中大鼠血清中抗β1-AR-ECⅡ抗体水平及大鼠心功能的变化情况;利用荧光法检测心肌组织caspase-3活性;采用Western-blot法检测大鼠心肌组织中CaMK Ⅱδ的表达情况.结果 用β1AR-ECⅡ抗原肽段长期主动免疫大鼠可导致心功能下降及心肌组织凋亡的增加,同时伴随有大鼠心肌组织中CaMKⅡδ表达增加,并具有时间依赖性.结论 抗β1AR-ECⅡ抗体长期存在可导致大鼠心肌组织CaMKⅡδ表达的增加,CaMKⅡδ可能是抗β1AR-ECⅡ抗体诱发心肌细胞凋亡,进而导致心功能障碍过程中的关键信号分子.

抗β1肾上腺素受体细胞外第二环自身抗体长期存在对大鼠心肌细胞内游离钙的影响

目的观察抗β1肾上腺素受体细胞外第二环（β1-AR—EcⅡ）自身抗体长期存在对大鼠心肌细胞胞内游离钙水平的影响。方法分别将抗β1-AR—EC。抗体阴性和阳性大鼠血清中的IgG通过鼠尾静脉注入正常大鼠体内，建立对照及被动免疫模型。用ELISA方法定期监测血清中抗β1-AR—ECⅡ抗体水平；在免疫末期用BL-410生物信号记录分析系统测定大鼠在体心功能的变化；用激光共聚焦显微镜观察大鼠心肌细胞胞内游离钙水平。结果在免疫第40周时与对照组相比，免疫组±dp／dmax下降[（311．0±20．3）kPa／s比（465．0±24．0）kPa／s，P〈0．01]，-dp／dt-下降[（-285．0±21．0）kPa／s比（-395．0±23．0）kPa／s，P〈0．01]；LVDP升高[（6．44±0．36）kPa比（0．50±0．16）kPa，P〈0．01]；心室肌细胞胞内游离钙水平显著升高（503．30±35．22比52．88±1．12，P〈0．01）。结论抗β1-AR-ECⅡ自身抗体长期存在可使大鼠心室肌细胞胞内游离钙水平升高发生钙超载，可能引起心脏功能的改变。

β1肾上腺素受体R389G基因多态性与POAG患者眼压变化的关系

目的:探讨β1肾上腺素受体(adrenergic receptor,AR)R389G基因多态性与原发性开角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)患者眼压变化的关系。方法:选取2015-01/2017-02我院初诊POAG患者100例,分别于每日6∶00、12∶00、18∶00、24∶00测量患者的眼压并计算均值。眼压均值≥30mmH g的患者作为A组(44例),眼压均值<30mmH g的患者作为B组(56例),对比两组患者的临床资料,并采用多因素Logistic回归分析法探讨β1AR R389G基因多态性与POAG患者眼压变化的关系。结果:A组患者的GG基因型频率(27.3%)与B组患者(8.9%)比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。A组患者的等位基因G频率(40.9%)显著高于B组患者(18.8%),差异具有统计学意义(P<0.05)。经多因素Logistic回归分析法分析,POAG患者的收缩压增高、β1AR R389G等位基因G频率增高是POAG患者眼压增高的独立危险因素(P<0.05)。结论:β1AR R389G基因多态性与POAG关系密切,是POAG患者眼压增高的独立危险因素。

抗β1肾上腺素受体自身抗体在高血压并左室舒张功能不全中的临床研究

目的探讨抗β1肾上腺素受体自身抗体(β1-AR-Ab)在高血压并左室舒张功能不全中的表达及临床意义。方法选取2018年4月~2018年12月就诊的原发性高血压患者及体检健康者作为研究对象,入院后行超声心动图检查,将原发性高血压合并左心室舒张功能不全并左房扩大的49例患者作为研究组,95例体检健康者作为对照组;比较2组左心室射血分数(LVEF)、左心室后壁厚度(LVPW)、室间隔厚度(IVS)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心房舒张末期内径(LAEDd)、二尖瓣口舒张早期血流峰速/二尖瓣口舒张晚期血流峰速值(E/A比值)、二尖瓣口舒张早期血流峰速/二尖瓣环舒张早期运动速度值(E/e'比值)、血清β1-AR-Ab(OD值);比较2组血清β1-AR-Ab阳性(OD值>2.1)发生率,比较2组间血清β1-AR-Ab的OD值水平;计算2组E/A比值及E/e'比值,采用Logistic多元回归分析进行血清β1-AR-Ab水平与年龄、性别、血压、心率的相关性分析,利用ROC曲线评估血清β1-AR-Ab水平对高血压伴左室舒张功能不全的预测价值。结果经检测,研究组血清β1-AR-Ab阳性率显著高于对照组(P<0.05);研究组血清β1-AR-Ab水平(OD值)显著高于对照组(P<0.001);经Logistic多因素回归分析结果显示,血清β1-AR-Ab水平与年龄、性别、血压等因素无显著相关性;以E/A及E/e'比值为金标准,分析血清β1-AR-Ab水平对高血压患者左室舒张功能不全的预测价值:敏感度69.4%,特异度81.1%,AUC=0.788,与Az=0.5相比,差异有统计学意义(P<0.001)。结论血清β1-AR-Ab水平在高血压并左室舒张功能不全患者中明显升高,敏感性及特异性较高,对该类患者具有很好的临床预测价值。

β_1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的影响

目的:探讨β1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的影响。方法:将2008年10月至2009年10月在安徽省皖南地区收集的120例原发性高血压患者进行β1肾上腺素能受体(β1-AR)和代谢酶细胞色素2136(CYP2D6)基因多态性检测,将β1-AR 389位携带Arg的118例患者按照CYP2D6基因表型分为弱代谢组(PM组,55例)、中等代谢组(IM组,36例)和强代谢组(EM组,27例),给予相同剂量(100mg/d)美托洛尔,均分2次口服降压治疗,共随访4周,观察血压、心率和不良反应等指标。结果:PM、IM、EM组血压和心率均下降,尤以PM组血压和心率降幅最大,但不良反应发生率明显增加。结论:β1肾上腺素受体和CYP2D6基因多态性与美托洛尔降压疗效有一定相关性。

β_1肾上腺素受体反义寡核苷酸治疗对肾性高血压大鼠心肌一氧化氮合成酶及凋亡的影响

目的探讨阳离子脂质体作为载体的β1肾上腺素受体反义寡核苷酸治疗肾性高血压大鼠降压的机制及对心脏重塑的作用,探讨高血压治疗的新方法。方法建立两肾一夹肾性高血压大鼠模型后随机分成A至D组,其中A组给予反义基因治疗(0.5mg/kg,造模后9周,1次),B组给予反向序列作对照(0.5mg/kg,造模后9周,1次),C组口服卡维地洛(1mg/kg·d,1月),D组不施加干预,E组为假手术组,F组为正常对照。心肌细胞凋亡检测采用TdT介导的原位末端缺口标记法(TUNEL),iNOS的检测采用免疫组化SP法。结果与B组、D组相比,A组血压明显降低,凋亡细胞数量明显减少,iNOS的阳性表达率明显下降(P<0.01),并且高于正常组及假手术组(P<0.05)。结论以阳离子脂质体为载体的β1肾上腺素受体反义寡核苷酸治疗可以降低血压,抑制心肌细胞凋亡,降低iNOS的含量,达到了对靶器官的保护作用,延缓了心衰。

β_1肾上腺素受体自身抗体及其在心力衰竭发生发展中的作用

已知在心力衰竭患者体内存在着高阳性率的针对β1肾上腺素受体(β1-adrenergic receptor,β1-AR)细胞外第二环的自身抗体(β1-adrenoceptor autoantibody,β1-AA),其可通过激活β1-AR-GsAC-cAMP-PKA途径,发挥类受体激动剂样的作用,并导致心肌细胞凋亡;此外它还可以通过激活ERK1/2通路,诱发心肌肥大,参与心血管疾病的发生发展。研究证实,β1-AA的类β1-AR激动剂样作用以及不脱敏性,可加重心脏毒性,导致心功能的恶化,与心力衰竭的发生发展互为因果。本文就β1-AA的发现、研究进展及其参与心衰的机制做一综述,并提出其信号转导通路在心衰发病机制研究中可能的研究靶点。

氯沙坦对主动脉狭窄大鼠血清β_1肾上腺素受体与M_2毒蕈碱受体自身抗体产生的影响

采用缩窄主动脉复制心功能不全大鼠模型 ,动态观察 (10周 )氯沙坦 (术后第 2周开始 ,5mg·kg- 1·d- 1,ig ,连续 8周 )治疗对模型大鼠血清 β1肾上腺素受体 (β1受体 )与M2 毒蕈碱受体 (M2 受体 )自身抗体产生的影响 .结果表明 ,缩窄主动脉组血清中两种受体自身抗体从术后 1周起阳性率 ,滴度逐渐升高 ;给予氯沙坦治疗不仅可抑制模型大鼠心脏功能和结构的改变 ,而且使两种血清受体自身抗体的阳性率和滴度明显降低。结果提示氯沙坦有抑制心脏 β1与M2 受体自身抗体产生作用 .

β_1肾上腺素受体失敏在心脏疾病中的研究进展

β肾上腺素受体(β-AR),属于G蛋白耦联受体超家族成员,在快速调节心脏功能中发挥着重要的作用。由于交感神经系统激活,儿茶酚胺持续作用,β-AR广泛参与外周血液循环、代谢调控、肌肉收缩以及中枢神经活动。在心肌细胞中,存在三种亚型:β1-AR、β2-AR和β3-AR。β1-AR是其中最主要的一种受体亚型,它在儿茶酚胺所引起的正性变时和变力效应中起主要作用。β-AR的失敏包括其数量的下调,以及功能的下降。现主要探讨β1-AR失敏与心脏疾病的关系,为心脏疾病的治疗提供一定的理论依据,为后续的深入研究奠定基础。

β_1肾上腺素受体基因多态性与高血压易感性及治疗的研究进展

β_1肾上腺素受体(β_1adrenergic receptor,β_1-AR)属于G蛋白偶联受体超家族,研究表明β_1-AR基因多态性与高血压发生、发展及临床药物疗效密切相关。β_1-AR基因多态性通过影响G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A(GsAC-c AMP-PKA)信号通路参与血压调控。同时,β_1-AR基因多态性是影响β-AR阻滞剂个体疗效差异的重要遗传因素。β_1-AR基因多态性的研究不仅揭示了调控高血压信号通路的新机制,而且为高血压临床个体化用药方案的制定提供理论依据和参考。

β_1肾上腺素受体R389G基因多态性与原发性开角型青光眼患者眼压及眼灌注压的关系

目的探讨β_1肾上腺素受体(β_1-AR)R389G(C/G)基因多态性与原发性开角型青光眼(POAG)患者眼压及眼灌注压的关系。方法选择55例未治疗的POAG患者,分别于6:00(T_6)、9:00(T_9)、12:00(T_(12))、15:00(T_(15))、18:00(T_(18))、21:00(T_(21))、24:00(T_(24))利用Goldmann压平式眼压计测量患者双眼眼压,在同一时间点测量血压,计算眼灌注压,直接测序法检测β_1-AR的R389G位点的基因型。结果β_1-AR的R389G位点基因型组成:C/C基因型32例、C/G基因型21例、G/G基因型2例。C/C基因型比C/G+G/G基因型具有更低的T_6眼压、T_15眼压、日内眼压峰值、眼压谷值、眼压均值及更大的眼压波动幅度,具有更高的T_6眼灌注压、T_15眼灌注压(P均<0.05)。结论β_1-AR的R389G基因多态性与POAG患者眼压及眼灌注压密切相关。

心力衰竭患者抗β_1肾上腺素能受体自身抗体阳性血清对心肌细胞L-型钙通道的影响

目的探讨心力衰竭患者抗β1肾上腺素能受体自身抗体(Abs)阳性血清对豚鼠心室肌细胞膜上L型钙电流(ICa-L)的影响。方法应用全细胞钳制技术,定量观察并比较β1肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素(Iso)和心力衰竭患者Abs阳性血清对豚鼠单个心室肌细胞的ICa-L电流强度的影响。结果β1肾上腺素能受体激动剂Iso可使基础ICa-L峰值电流强度和标准电流密度从(997.09±227.5)pA和(8.20±0.86)pA/pF增大到(2241.01±348.5)pA和(18.98±1.18)pA/pF(P<0.01),而β1肾上腺素能受体阻滞剂艾司洛尔(Esm)可以阻断这一作用。同样,心力衰竭患者Abs阳性血清可使基础ICa-L峰值电流强度从(963.57±207.56)pA增大到(1382.41±241.36)pA,标准电流密度从(8.14±0.72)pA/pF增大到(11.70±1.03)pA/pF(P<0.01),Esm也可阻断此作用。结论人类心脏Abs阳性血清对心肌细胞受体有异丙肾上腺素样激动剂效应,可能参与了心力衰竭时心肌细胞的病理生理过程。

抗β_1-肾上腺素受体自身抗体对在体大鼠心肌细胞的致凋亡作用

目的:观察抗β1-肾上腺素受体(β1-AR)自身抗体对在体大鼠心肌细胞的致凋亡作用,并探讨其可能的信号转导通路,以阐明该抗体参与心衰发生发展的病理机制。方法:用β1-AR细胞外第二环合成肽段免疫抗β1-AR自身抗体阴性大鼠(9周),定期检测大鼠的血清抗β1-AR自身抗体滴度、心功能、心肌组织凋亡现象和caspase-3,8,9活性。结果:(1)免疫组大鼠的血清抗β1-AR自身抗体滴度逐渐升高并维持于高水平[1∶(1 280±0.07)];对照组始终在1∶10左右;(2)TUNEL和琼脂糖凝胶电泳显示免疫组大鼠在免疫3、4、5周心肌组织发生明显凋亡,caspase-3,8活性增高,免疫7、9周心功能明显下降,对照组未见异常。结论:抗β1-AR自身抗体可能通过激活死亡受体途径促进在体大鼠的心肌细胞发生凋亡,最终引起心功能下降。

β_1肾上腺素能受体Ser49Gly基因多态性与静息心率的关系

目的探讨β1肾上腺素能受体(β1-AR)Ser49Gly基因多态性与静息心率的关系。方法听诊法检测受试者坐位静息心率,采用聚合酶链反应-限制酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术分析高血压人群和正常血压人群β1-AR Ser49Gly多态性。结果高血压受试者β1-AR Ser49Gly基因多态性与静息心率有显著相关性(P=0.005),Gly等位基因携带者静息心率高于Ser/Ser基因型个体(74.8±6.4次/min vs 77.6±5.8次/min);正常血压受试者β1-AR Ser49Gly基因多态性与静息心率有显著相关性(P=0.018),Gly基因携带者静息心率高于Ser/Ser基因型(72.1±6.4次/min vs 74.9±5.5次/min);男性中不同基因型对应的静息心率的差异较女性更明显(P=0.003 vs 0.022)。结论β1-AR Ser49Gly基因多态性与静息心率水平有显著相关性,Gly等位基因携带者静息心率高于Ser/Ser基因型个体,提示β1-AR Ser49Gly基因多态性可能是影响静息心率水平调节的遗传因素;男性静息心率受基因型影响较女性更明显,这可能从基因水平解释男性高血压患者心血管病死率受快心率影响较女性更明显的原因。