2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-苯乙酰胺和2-(3,4-二氢异喹啉-1-基)异吲哚-1,3-二酮类单胺氧化酶(MAO)和胆碱酯酶(ChE)抑制剂的设计、合成和生物活性研究

合成了一系列2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-苯乙酰胺和2-(3,4-二氢异喹啉-1-基)异吲哚-1,3-二酮衍生物,并评价了它们抑制单胺氧化酶(MAO)和胆碱酯酶(ChE)生物活性.实验结果显示,所有的化合物对单胺氧化酶具有一定的抑制活性.再分别进行单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性研究,发现所有化合物对MAO-B显示比较好的抑制活性,对MAO-A显示弱的抑制活性.其中,2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-(4-氟苯基乙基)乙酰胺(2h)和2-((7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(3d)显示最好的抑制MAO-A和MAO-B作用,对MAO的IC50值分别为(3.87±0.59)和(3.35±0.53)μmol/L.细胞毒性实验结果显示,抑制活性比较好的化合物对L929细胞没有细胞毒性.化合物2h和3d分子对接的结果表明,化合物2h和3d与MAO-A和MAO-B之间存在明显的相互作用.另外,所有的化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)显示比较弱的抑制活性.

α-(异吲哚啉酮-2-基)戊二酰亚胺含氟类似物的合成与白血病细胞K562抑制活性

以L-谷氨酰胺为原料,经氨基保护、缩合闭环、氨基脱保护得中间体3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(4),另以不同的2-甲基-硝基苯甲酸甲酯为原料,经硝基还原、Balz-Schiemann反应、硝化反应、溴化反应得一系列2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物9a^9d和12a^12b;4与不同的2-溴甲基苯甲酸甲酯衍生物在弱碱下反应得到了一系列新的α-(异吲哚啉酮-2-基)戊二酰亚胺含氟类似物10a^10d,13a^13b和15;13a和13b经硝基还原得两个目标化合物14a和14b.合成化合物的结构经1H NMR和HRMS确证.用噻唑蓝(MTT)法测试了7个目标化合物对白血病细胞株K562的抑制活性,结果表明,化合物10a对K562细胞的抑制作用与来那度胺相当;化合物15对K562细胞具有较强的抑制作用,在25?g/m L浓度下抑制率达99%.

2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺改进

[目的] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮是合成5-氨基乙酰丙酸的中间体,用催化氧化方法进行了合成。[方法]以邻苯二甲酰亚胺钾为主要原料,经与和环氧氯丙烷反应制备N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺,再经盐酸水解,TEMPO催化下PhI(OAc)_2氧化得到目标产物。[结果]在优化的反应条件下,2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮的反应收率为93.1%。催化剂TEMPO可回收套用2次。结构经氢谱核磁分析确证。[结论] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺具有污染小、收率高和易于工业化生产等优点。

高分辨液质联用技术推定泊马度胺胶囊有关物质

目的:采用高分辨液质联用技术快速分析和推定泊马度胺胶囊中的降解产物。方法:采用Agilent ZORBAX SB-CN色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 mm),以质谱兼容性0.1%甲酸水溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0 m L·min^(-1),检测波长为240 nm,对泊马度胺胶囊经酸、碱、高温、氧化及光照破坏产生的有关物质进行分离。通过电喷雾正离子化四极杆-飞行时间质谱(Q-TOF/MS)测定各有关物质的精确分子质量及分子式,再根据二级质谱(MS/MS)碎裂信息推定未知降解产物结构;喷雾电压3.5 k V,雾化器流量11 L·min^(-1),去溶剂气温度350℃,离子源气压310 k Pa,驱簇电压120 V,MS扫描范围m/z 100~1 000,MS/MS扫描范围m/z 50~800,MS/MS碰撞能量10~20 e V。结果:建立的HPLC分析方法下各有关物质与主成分分离良好,在强制降解供试品溶液中共检测到14个主要有关物质,经液质初步分析推定了它们的结构分别为泊马度胺的水解产物(有关物质1、2、3、7和8),3-氨基-1,2-苯二甲酸(有关物质4),2-硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质5),2-亚硝基-6-[[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]羰基]-苯甲酸(有关物质6),N′-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-4-异二氢吲哚]-乙酰肼(有关物质9),泊马度胺羟基化产物(有关物质10和12),3-硝基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质11),3-甲基氨基-N-(2,6-二氧-3-哌啶基)苯邻二甲酰亚胺(有关物质13),泊马度胺的羟基化二聚体产物(有关物质14)。结论:新建立的液质联用方法适用于泊马度胺胶囊中有关物质的检查,为泊马度胺制剂质量控制和工艺优化提供重要参考。