竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体拮抗剂研究进展

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体是游离型谷氨酸受体,广泛分布于中枢神经系统,介导快速兴奋性突触传递。越来越多的证据表明,其在突触可塑性及中枢敏化中发挥重要作用,并且与神经系统疾病关系密切。过度刺激AMPA受体产生兴奋性毒性会导致神经元损伤,引发癫痫、肌萎缩侧索硬化和帕金森病等一系列神经系统疾病的发生。竞争性AMPA受体拮抗剂能够有效下调AMPA受体活性,对预防和治疗神经系统疾病意义重大。本文对竞争性AMPA受体拮抗剂的研究进展进行综述。

左旋多巴及胞二磷胆碱对单眼形觉剥夺大鼠视皮质α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸-GluR2表达的影响、

背景研究表明α-氨基-3-羟基-5-甲基±异嗯唑丙酸（AMPA）．GluR2与弱视的发生发展有关，左旋多巴及胞二磷胆碱对改善弱视患者的视功能有一定的疗效，但其作用机制尚不完全明了。目的检测敏感期单眼形觉剥夺（MD）大鼠分别应用左旋多巴及胞二磷胆碱后视皮质中AMPA—GluR2的表达情况，探讨左旋多巴及胞二磷胆碱改善视功能的作用机制。方法2周龄健康SD大鼠60只行单侧眼睑缝合31d制作MD动物模型，造模成功后与年龄匹配的正常大鼠15只在自然光条件下一起饲养。将大鼠用随机数字表法随机分为正常对照组、MD组、左旋多巴组、胞二磷胆碱组和生理盐水组，每组15只大鼠。造模后第32天左旋多巴组大鼠给予溶于1ml生理盐水中的左旋多巴40mg／kg灌胃，每日1次；胞二磷胆碱组大鼠给予胞二磷胆碱80mg／kg肌内注射，每日1次；生理盐水组给予1ml生理盐水灌胃，均连续给药28d。分别采用免疫组织化学法、Westernblot法、实时荧光定量PCR法检测各组大鼠视皮质中AMPA—GluR2的表达情况。结果MD组大鼠视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均低于正常对照组，差异有统计学意义（0．32±O．02VS．0．64±0．05，t=13．287，P〈0．05；0．30±0．01VS．0．8±t-O．03，t=38．184，P〈0．05）；左旋多巴组视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均高于生理盐水组（0．59±0．04VS．0．33±0．03，t=11．628，P〈0．05；0．71±0．06VS．0．33±0．02，t=13．435，P〈0．05）；胞二磷胆碱组大鼠视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均高于生理盐水组，差异有统计学意义（0．52±0．04VS．0．33±0．03，t=8．497，P〈0．05；0．48±0．04VS．0．33±0．02，t=7．500，P〈0．05）。结论AMPA-GluR2与视觉发育的可塑性有关，左旋多巴、胞二磷胆碱能够在一定程度上逆转MD引起的AMPA．GluR2表达下降。这一机制可能与其能够改善视功能的作用有关，其作用部位可能在视皮质。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体与呼吸调控

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体是离子型谷氨酸受体的一个重要亚型,在中枢神经系统内主要介导快速的兴奋性突触传递。延髓的前包钦格复合体是介导基本呼吸节律产生的重要部位,其中的AMPA受体可能对呼吸节律的形成发挥关键性作用。AMPA受体在延髓呼吸中枢广泛分布,通过调控延髓呼吸中枢发挥效应,这为使AMPA受体调节剂成为广谱的抗呼吸抑制药物提供了重要的理论基础。AMPA受体的正向变构调节剂AMPA因子(ampakine)能够对抗呼吸抑制,这一发现给呼吸抑制的临床治疗提供了新的思路。本文就AMPA受体与呼吸调控关系的研究进展进行综述。

抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体脑炎伴耳聋一例

患者男性,51岁,初中文化。主因认知功能减退伴耳鸣、听力下降13天,于2018年9月13日入院。患者于拔牙术后2天(2018年8月28日)开始出现迷路、反应迟钝、近事遗忘等认知功能减退表现,同时伴双耳持续性耳鸣、听力下降,无法与家人进行正常语言交流,仅能通过简单书写表达其需求,病程中无发热,无明显头晕、头痛,无肢体活动障障碍、肢体抽搐、口吐白沫、大小便失禁等症状或体征,病情呈进行性加重,当地医院头部MRI检查未发现明显异常。为求进一步诊断与治疗,遂至我院就诊,以“认知功能障碍”收入院。患者自发病以来,神志较淡漠,睡眠、饮食尚可,大小便正常,体重无明显变化。既往史、个人史及家族史均无特殊。

二缩三乙二醇双β-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-丙酸酯的合成

以3-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-丙酸甲酯(Ky250)和二缩三乙二醇(TEG)为原料,有机锡为催化剂,采用酯交换法合成了抗氧剂二缩三乙二醇双β-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-丙酸酯(抗氧剂245)。考察了物料配比、反应温度、催化剂用量及反应时间等因素对收率的影响。结果表明,较佳的反应条件为:n(Ky250):n(TEG):n(有机锡)=2.1:1:0.004,反应温度185℃,反应时间6 h。在此条件下,产品收率86%以上,产品含量大于99%,采用FTIR对产品结构进行了表征。

6-氨基-5-氰基-4-(2-羟基)苯基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑与牛血清白蛋白相互作用的研究

采用紫外光谱及荧光光谱法研究了6-氨基-5-氰基-4-(2-羟基)苯基-3-甲基-1-苯基吡啶[2,3-c]并吡唑(1f)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用,发现静态猝灭和非辐射能量转移是引起荧光猝灭的主要原因.在292,298,307 K,它们之间的结合常数(KA)分别为2.71×104,2.41×104,2.62×104L.mol-1,结合位点数(n)为1.13,1.15,1.09.根据Forster非辐射能量转移机理,测得了1f与BSA相结合距离(r)及能量转移效率(E).结果表明,它们之间的结合力为疏水作用力.

新型β2受体激动剂2-(4-氨基3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐对映异构体抗哮喘作用的比较

目的用整体动物实验法,比较2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐(2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol hydrochloride,SPFF)对映异构体抗哮喘作用的效果和作用强度。方法用豚鼠肺溢流方法观察SPFF及其对映异构体的扩张气道平滑肌作用和强度;用小鼠气管酚红排泌实验和家鸽气管纤毛运动实验考察SPFF异构体的祛痰作用。结果十二指肠给药后60 min时,(-)-SPFF(30、10、3μg.kg-1)、(±)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)、(+)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)对组胺诱导的豚鼠支气管收缩都具有不同程度的抑制作用,(-)-SPFF的作用强度分别是(±)-SPFF和(+)-SPFF的1.4倍和5.7倍;(±)-SPFF(10、7.5、5 mg.kg-1)及其异构体对小鼠气道黏液分泌没有影响;(-)-SPFF(0.04、0.1 mg.kg-1)、(±)-SPFF(0.1、0.25 mg.kg-1)可显著促进气管纤毛运动,而(+)-SPFF对纤毛运动没有明显的促进作用;口服或静脉给予(-)-SPFF对小鼠的急性毒性低于(+)-SPFF。结论(-)-SPFF的抗哮喘作用优于(+)-SPFF。

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐对气道平滑肌的松弛作用

目的:研究2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐(SPFF)对豚鼠气道平滑肌的松弛作用。方法:以盐酸异丙肾上腺素为对照考察SPFF对离体豚鼠气管条的松弛作用,及对离休豚鼠左心房的正性变时作用,并使用离体气管条考察特异性β_2受体阻滞剂ICI 118551对SPFF的拮抗作用。以沙丁胺醇为对照考察SPFF对豚鼠药物引喘的保护作用。通过放射配基竞争结合实验,测定了SPFF对肺组织β受体的特异结合。以蛋白竞争结合法考察了SPFF对肺内cAMP含量的升高作用。结果:SPFF对离休豚鼠气管条的松弛作用与异丙肾上腺素相当,且这一作用可被ICI 118551竞争性拮抗,而SPFF对离体豚鼠左心房的正性变时效应为异丙肾上腺素的60％,SPFF对β_2受体的选择性是异丙肾上腺素的163倍。SPFF对药物引起豚鼠喘息的保护作用比沙丁胺醇强约7倍,对肺内β受体的结合能力分别是异丙肾上腺素的4倍和沙丁胺醇的约200倍,而对肺组织内cAMP的升高作用约相当于同剂量沙丁胺醇的3倍。结论:SPFF是一种强效、高选择性的β_2受体激动剂。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其磺酰胺的合成及晶体结构

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、甲基磺酰氯反应,得到1的苯磺酰胺2a、对甲基苯磺酰胺2b和双甲基磺酰胺2c.通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等手段对其结构进行了表征.用X射线单晶衍射测定了化合物1,2a和2c的晶体结构.1属于正交斜方晶系,Pbca空间群,晶胞参数a=1.61739(7)nm,b=1.62480(7)nm,c=3.10857(13)nm,α=β=γ=90°,V=8.1691nm3,Z=24,R=0.1089,wR=0.2545.2a属于单斜晶系,C2/c空间群,晶胞参数a=3.35144(18)nm,b=0.97948(5)nm,c=2.44717(12)nm,β=102.460(1)°,V=7.8440(7)nm3,Z=8,R=0.1831,wR=0.2600.2c属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=0.84681(7)nm,b=0.89652(83)nm,c=1.43497(12)nm,α=75.198(2)°,β=87.918(1)°,γ=65.395(1)°,V=0.9546nm3,Z=2,R=0.049,wR=0.135.

6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成

以对苯醌和3-(甲基氨基)-2-丁烯酸乙酯为起始原料,经Nenitzescu反应、乙酰化、硝化、溴代、缩合、Mannich反应得到一个新化合物6-硝基-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,总产率19.3%。反应中间产物和目标产物结构采用1HNMR和质谱确认。

α-氨基羟甲基噁唑丙酸受体与听觉神经系统

α氨基羟甲基噁唑丙酸(AMPA)受体是脊柱动物中枢神经系统一类主要的兴奋性神经递质受体,在中枢神经系统的信号传导、神经发育以及突触的可塑性等方面都起着至关重要的作用。本文阐述了AMPA受体在听觉神经系统中的分布、生物学特征及和它在听觉神经系统发育、突触传递过程中所起的作用。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-腈基-5-氨基吡唑及其与芳醛缩合产物的合成

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二腈基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-腈基-5-氨基吡唑(1),1与各种含有芳香结构的醛发生缩合反应,生成了对应的席夫碱2。通过元素分析,红外光谱,核磁共振氢谱,核磁共振碳谱,质谱等手段对它们的结构进行了表征。

1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑及其酰胺、二酰亚胺的合成

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺经重氮化后与2,3-二氰基丙酸酯反应合成了1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-氨基吡唑(1),1与乙酸酐、顺丁烯二酸酐、苯甲酰氯反应,得到1的乙酰胺2a、顺丁烯酰亚胺2b和苯甲酰胺2c。通过元素分析,红外光谱,核磁共振氢谱,核磁共振碳谱,质谱等手段对其结构进行了表征。

5-甲氧基-2-{(E)-[(3-甲基吡啶-2-基)亚氨基]甲基}苯酚的合成与表征

研究2-羟基-4-甲氧基苯甲醛与2-氨基-3-甲基吡啶缩合反应合成新型席夫碱衍生物5-甲氧基-2-{(E)-[(3-甲基吡啶-2-基)亚氨基]甲基}苯酚的方法。实验结果表明:当2-羟基-4-甲氧基苯甲醛与2-氨基-3-甲基吡啶摩尔比为1:1,反应时间为6 h,反应温度为75℃时,反应产率最高。用IR、1H NMR、元素分析和X射线单晶衍射法对产物结构表征,表明:目标化合物属单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数β=96.54o,a=4.64(7)Å,b=28.23(4)Å,c=9.46(14)Å,Dc=1.30×10^(3)kg/m^(3),Z=4,V=1230(3)Å3,μ=0.09 mm^(-1),R_(1)=0.10,w R_(2)=0.18。

5-甲氧基-2-[(E)-(吡啶-3-亚氨基)甲基]苯酚的微波固相合成与表征

研究了以2-羟基-4-甲氧基苯甲醛和3-氨基吡啶为原料,微波固相反应合成新型席夫碱衍生物——标题化合物的方法。当2-羟基-4-甲氧基苯甲醛与3-氨基吡啶物质的量比为1.5∶1、反应时间为8 min、微波功率为920 W时,反应产率可达94%以上。用IR、1HNMR、元素分析和X-射线单晶衍射法表征了产物结构。该化合物属正交晶系,空间群为P212121,a=3.940(2),b=10.506(5),c=26.811(14),Dc=1.366 Mg/m3,Z=4,V=1 109.8(10)3,μ=0.094mm-1,R1=0.066 5,wR2=0.106 9。

Aβ42介导的阿尔茨海默病对小脑AMPA受体GluR2亚基及caspase-3表达的影响

目的探讨β-淀粉样蛋白(Aβ)42介导的神经毒性对小脑2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体(AMPAR)谷氨酸受体(GluR)2亚基及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3蛋白和基因表达的影响。方法 Aβ42 5μl侧脑室注射制备阿尔茨海默病(AD)动物模型,利用水迷宫实验筛选入组SD大鼠。17 d后取材,将大鼠随机分为对照组(侧脑室注射5μl生理盐水)和Aβ42组,采用免疫组化染色、Western印迹和RT-PCR方法检测小脑AMPAR的GluR2亚基及caspase-3蛋白和基因的表达。结果 Aβ42组穿越平台次数显著低于对照组(P<0.05)。Aβ42组GluR2亚基表达量及基因水平明显低于对照组(P<0.05),而caspase-3表达量及基因水平明显高于对照组(P<0.05)。结论 Aβ42介导的神经毒性影响小脑AMPAR的GluR2亚基及caspase-3的表达,AMPAR通过caspase-3参与AD大鼠小脑中由Aβ42介导的神经毒性作用。

2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三氮唑-[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成

MMA经溴化加成、醚化、催化裂化制得双甲醋；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化制备二氰醋，后与正丙胺缩合再与水合肼环合，丙三唑与苯甲醛醛缩；醛缩物在缚酸剂下与双甲醋催化闭环生成环合物。再在盐酸中水解去醛基得三唑嘧啶酮成品。分别选择car1#、cat2#为裂解和闭环催化剂，反应收率分别达91．59％，91．98％，91．1％，86．6％，69．7％，总收率46．32％，产品纯度99．53％。

α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体在瑞芬太尼痛觉过敏中作用的研究进展

背景α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-Inethyl-4-isoxazole-pmpionate，AMPA）受体是一种兴奋性递质谷氨酸离子通道型受体，谷氨酸可以与之结合并介导突触后膜电流，引起神经元兴奋性增强，从而导致痛觉信息上传增加，进而引起痛觉敏感化。目的探讨AMPA受体在瑞芬太尼痛觉过敏发生及维持中的作用。内容对AMPA受体的基本特征、运输、功能及其在瑞芬太尼痛觉过敏中的研究进行综述。趋向通过AMPA受体在瑞芬太尼痛觉过敏中的研究，为瑞芬太尼痛觉过敏的预防及治疗提供新靶点。

α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体运输参与学习记忆机制的研究进展

背景 α-氨基-3羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor,AMPA）受体介导中枢神经系统大多数兴奋性突触传递,其在突触后膜的运输与学习记忆密切相关. 目的 对AMPA受体在突触后膜的运输与学习记忆的关系作用进行归纳和小结. 内容 介绍AMPA受体运输在学习记忆的重要细胞学基础-突触可塑性的两种主要形式长时程增强（long-term potentiation,LTP）和长时程抑制（long-term depression,LTD）中的改变及其可能机制,涉及多个蛋白的磷酸化和参与调节其改变的信号分子及通路,并说明AMPA受体运输参与相关的学习记忆行为. 趋向 为学习记忆受损相关神经退行性疾病的发生机制的探索提供思路.

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体与γ-氨基丁酸受体磷酸化水平在小剂量氯胺酮联合异丙酚调整电休克治疗抑郁症疗效中的作用研究

背景电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）是治疗重度抑郁症最有效的手段。研究证实，小剂量氯胺酮联合异丙酚与ECT具有抗抑郁协同治疗作用，其机制可能与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methvl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）、γ-氨基丁酸受体（gamma aminobutyric acid receptor，GABAR）活性相关。小剂量氯胺酮联合异丙酚对其受体磷酸化水平的调控在调整电休克治疗抑郁症疗效中起重要作用。目的对AMPAR、GABAR磷酸化水平在小剂量氯胺酮联合异丙酚调整电休克治疗抑郁症疗效中有关作用机制的研究进行回顾和总结。内容①电休克治疗抑郁症的研究现状；②氯胺酮与异丙酚在电休克治疗抑郁症中的应用；③AMPAR、GABAR在电休克治疗抑郁症机制中的作用。趋向深入研究小剂量氯胺酮联合异丙酚调整ECT治疗抑郁症的AMPAR、GABAR磷酸化水平调控机制可为临床上抑郁症的治疗提供新的思路和切入点。