竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体拮抗剂研究进展

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体是游离型谷氨酸受体,广泛分布于中枢神经系统,介导快速兴奋性突触传递。越来越多的证据表明,其在突触可塑性及中枢敏化中发挥重要作用,并且与神经系统疾病关系密切。过度刺激AMPA受体产生兴奋性毒性会导致神经元损伤,引发癫痫、肌萎缩侧索硬化和帕金森病等一系列神经系统疾病的发生。竞争性AMPA受体拮抗剂能够有效下调AMPA受体活性,对预防和治疗神经系统疾病意义重大。本文对竞争性AMPA受体拮抗剂的研究进展进行综述。

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑的合成工艺研究

[3-(2-硝基-6-甲基)苯基]-4,5二氢异噁唑是除草剂苯唑草酮重要中间体,本文提出并研究了该中间体的一种新合成方法。该方法以2,3-二甲基硝基苯为起始原料与亚硝酸酯进行亲核取代反应得到2-硝基-6甲基苯甲醛肟,随后与乙烯在次氯酸钠的存在下经1,3-偶极环加成反应获得目标产物。该方法在进行1,3-偶极环加成反应时,创新性地使用次氯酸钠作为卤代试剂,避免传统工艺中的剧毒氯气和NCS (伴随产生当量有机酰胺副产物)的使用。更重要的是,该工艺实现了一锅两步法进行1,3-偶极环加成反应,避免对肟酰氯中间产物的分离提纯操作。两步反应后目标产物总收率75.2%。

左旋多巴及胞二磷胆碱对单眼形觉剥夺大鼠视皮质α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸-GluR2表达的影响、

背景研究表明α-氨基-3-羟基-5-甲基±异嗯唑丙酸（AMPA）．GluR2与弱视的发生发展有关，左旋多巴及胞二磷胆碱对改善弱视患者的视功能有一定的疗效，但其作用机制尚不完全明了。目的检测敏感期单眼形觉剥夺（MD）大鼠分别应用左旋多巴及胞二磷胆碱后视皮质中AMPA—GluR2的表达情况，探讨左旋多巴及胞二磷胆碱改善视功能的作用机制。方法2周龄健康SD大鼠60只行单侧眼睑缝合31d制作MD动物模型，造模成功后与年龄匹配的正常大鼠15只在自然光条件下一起饲养。将大鼠用随机数字表法随机分为正常对照组、MD组、左旋多巴组、胞二磷胆碱组和生理盐水组，每组15只大鼠。造模后第32天左旋多巴组大鼠给予溶于1ml生理盐水中的左旋多巴40mg／kg灌胃，每日1次；胞二磷胆碱组大鼠给予胞二磷胆碱80mg／kg肌内注射，每日1次；生理盐水组给予1ml生理盐水灌胃，均连续给药28d。分别采用免疫组织化学法、Westernblot法、实时荧光定量PCR法检测各组大鼠视皮质中AMPA—GluR2的表达情况。结果MD组大鼠视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均低于正常对照组，差异有统计学意义（0．32±O．02VS．0．64±0．05，t=13．287，P〈0．05；0．30±0．01VS．0．8±t-O．03，t=38．184，P〈0．05）；左旋多巴组视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均高于生理盐水组（0．59±0．04VS．0．33±0．03，t=11．628，P〈0．05；0．71±0．06VS．0．33±0．02，t=13．435，P〈0．05）；胞二磷胆碱组大鼠视皮质中AMPA—GluR2蛋白及mRNA表达均高于生理盐水组，差异有统计学意义（0．52±0．04VS．0．33±0．03，t=8．497，P〈0．05；0．48±0．04VS．0．33±0．02，t=7．500，P〈0．05）。结论AMPA-GluR2与视觉发育的可塑性有关，左旋多巴、胞二磷胆碱能够在一定程度上逆转MD引起的AMPA．GluR2表达下降。这一机制可能与其能够改善视功能的作用有关，其作用部位可能在视皮质。

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体与呼吸调控

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体是离子型谷氨酸受体的一个重要亚型,在中枢神经系统内主要介导快速的兴奋性突触传递。延髓的前包钦格复合体是介导基本呼吸节律产生的重要部位,其中的AMPA受体可能对呼吸节律的形成发挥关键性作用。AMPA受体在延髓呼吸中枢广泛分布,通过调控延髓呼吸中枢发挥效应,这为使AMPA受体调节剂成为广谱的抗呼吸抑制药物提供了重要的理论基础。AMPA受体的正向变构调节剂AMPA因子(ampakine)能够对抗呼吸抑制,这一发现给呼吸抑制的临床治疗提供了新的思路。本文就AMPA受体与呼吸调控关系的研究进展进行综述。

抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体脑炎伴耳聋一例

患者男性,51岁,初中文化。主因认知功能减退伴耳鸣、听力下降13天,于2018年9月13日入院。患者于拔牙术后2天(2018年8月28日)开始出现迷路、反应迟钝、近事遗忘等认知功能减退表现,同时伴双耳持续性耳鸣、听力下降,无法与家人进行正常语言交流,仅能通过简单书写表达其需求,病程中无发热,无明显头晕、头痛,无肢体活动障障碍、肢体抽搐、口吐白沫、大小便失禁等症状或体征,病情呈进行性加重,当地医院头部MRI检查未发现明显异常。为求进一步诊断与治疗,遂至我院就诊,以“认知功能障碍”收入院。患者自发病以来,神志较淡漠,睡眠、饮食尚可,大小便正常,体重无明显变化。既往史、个人史及家族史均无特殊。

超声辐射下水介质中一锅合成3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮

报道了室温超声辐射下,水相中通过乙酰乙酸甲酯、盐酸羟胺和芳香醛的三组分一锅反应,合成了一系列3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮衍生物.在超声波辐射下,参与反应的醛无论芳环上连有吸电子基或供电子基,该一锅反应在室温下都能较好地进行;对于α,β-不饱和醛、杂环芳醛以及二元芳醛与乙酰乙酸甲酯、盐酸羟胺的一锅反应也能在室温下顺利进行,获得中等以上的收率.产物的结构通过元素分析,IR,1HNMR及单晶解析表征.该方法具有操作简单和环境友好等优点.

3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5(4H)-酮的合成

报道了以吡啶为缚酸剂，由乙酰乙酸乙酯、盐酸羟胺和芳香醛经三组分一锅法缩合制备3-甲基-4-芳亚甲基-异噁唑-5（4H）-酮衍生物的新方法．产物结构经MS，^1HNMR和IR确证．

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物(3);以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺(4);化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基苯基)]异噁唑啉(1)。总收率为30.2%,纯度为99.1%(HPLC)。

3-氯-4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺的合成

以邻氯苯胺为原料,经过乙酰化、氯磺化、缩合及水解四步反应合成3-氯-4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺(SMZ-Cl),合成总收率达46%.SMZ-Cl的结构经IR,1HNMR,13CNMR和Ms证实.

吗啡啉催化水相“一锅法”合成3-甲基-4-苯亚甲基异噁唑-5(4H)-酮

吗啡啉能够有效催化苯甲醛、盐酸羟胺、乙酰乙酸乙酯的"一锅法"反应,得到3-甲基-4-苯亚甲基异噁唑-5(4H)-酮。研究了溶剂种类、碱的用量、催化剂用量、反应时间对反应产物收率的影响,结果表明,该反应能在绿色溶剂水中进行,三组分原料在室温条件下2h即以90%的产率得到了3-甲基-4-苯亚甲基异噁唑-5(4H)-酮。采用NMR、IR、熔点对比表征了产物结构,并对反应机理进行了探讨。

新型β2受体激动剂2-(4-氨基3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐对映异构体抗哮喘作用的比较

目的用整体动物实验法,比较2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基-乙醇盐酸盐(2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol hydrochloride,SPFF)对映异构体抗哮喘作用的效果和作用强度。方法用豚鼠肺溢流方法观察SPFF及其对映异构体的扩张气道平滑肌作用和强度;用小鼠气管酚红排泌实验和家鸽气管纤毛运动实验考察SPFF异构体的祛痰作用。结果十二指肠给药后60 min时,(-)-SPFF(30、10、3μg.kg-1)、(±)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)、(+)-SPFF(100、30、10μg.kg-1)对组胺诱导的豚鼠支气管收缩都具有不同程度的抑制作用,(-)-SPFF的作用强度分别是(±)-SPFF和(+)-SPFF的1.4倍和5.7倍;(±)-SPFF(10、7.5、5 mg.kg-1)及其异构体对小鼠气道黏液分泌没有影响;(-)-SPFF(0.04、0.1 mg.kg-1)、(±)-SPFF(0.1、0.25 mg.kg-1)可显著促进气管纤毛运动,而(+)-SPFF对纤毛运动没有明显的促进作用;口服或静脉给予(-)-SPFF对小鼠的急性毒性低于(+)-SPFF。结论(-)-SPFF的抗哮喘作用优于(+)-SPFF。

水相中“一锅法”合成1-[(5-甲基异噁唑-3-氨基)-(苯基)]甲基-2-萘酚

在硫酸钠的存在下,以环境友好的水为溶剂,将苯甲醛、2-萘酚和5-甲基-3-氨基异噁唑通过"一锅法"制备得到了收率为92%的1-[(5-甲基异噁唑-3-氨基)-(苯基)]甲基-2-萘酚,并经过~1H NMR、^(13)C NMR和元素分析进行了表征.同时,对目标产物产率的影响因素进行了考察,得到了优化的合成条件.

超声辐射下一步法合成2-氨基-3-氰基-4-芳基-7,7-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-苯并[b]吡喃

芳醛、丙二腈和 5 ,5 二甲基 1,3 环己二酮在乙二醇中不加任何催化剂经超声辐射 5～ 7min得 2 氨基 3 氰基 4 芳基 7,7 二甲基 5 氧代 4H 5 ,6,7,8 四氢苯并 [b]吡喃 ,产率 88%～ 96% .

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮与对氨基苯乙酮的缩合反应、量化计算和抑菌活性

利用 1 苯基 3 甲基 4 苯甲酰基 5 吡唑啉酮 (PMBP)和对氨基苯乙酮 (PAAP)制备了PMBP缩对氨基苯乙酮 (PMBP缩PAAP)及其铜 (II)、钴 (II)、镍 (II)和锌 (II)配合物 ,根据元素分析、红外、紫外、MS和1HNMR谱表征了结构 .利用量子化学和分子力学计算方法对缩合反应的机理进行了探讨 ,较好地解释了PMBP PAAP配体的烯胺酮式构型及其配合物的亚胺烯醇式构型 .测定了化合物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性 ,其中以钴 (II)和铜配合物 (II)

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐对气道平滑肌的松弛作用

目的:研究2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)-乙醇盐酸盐(SPFF)对豚鼠气道平滑肌的松弛作用。方法:以盐酸异丙肾上腺素为对照考察SPFF对离体豚鼠气管条的松弛作用,及对离休豚鼠左心房的正性变时作用,并使用离体气管条考察特异性β_2受体阻滞剂ICI 118551对SPFF的拮抗作用。以沙丁胺醇为对照考察SPFF对豚鼠药物引喘的保护作用。通过放射配基竞争结合实验,测定了SPFF对肺组织β受体的特异结合。以蛋白竞争结合法考察了SPFF对肺内cAMP含量的升高作用。结果:SPFF对离休豚鼠气管条的松弛作用与异丙肾上腺素相当,且这一作用可被ICI 118551竞争性拮抗,而SPFF对离体豚鼠左心房的正性变时效应为异丙肾上腺素的60％,SPFF对β_2受体的选择性是异丙肾上腺素的163倍。SPFF对药物引起豚鼠喘息的保护作用比沙丁胺醇强约7倍,对肺内β受体的结合能力分别是异丙肾上腺素的4倍和沙丁胺醇的约200倍,而对肺组织内cAMP的升高作用约相当于同剂量沙丁胺醇的3倍。结论:SPFF是一种强效、高选择性的β_2受体激动剂。

无溶剂无催化剂条件下芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮的缩合反应

在无溶剂无催化剂条件下,芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮经室温研磨和固相加热发生缩合反应得到了系列3-甲基-4-芳亚烃基异噁唑-5-酮.产物的结构经1H NMR,IR,MS和元素分析确证.

水中3-甲基-6-氨基-5-氰基-4-芳基-1-苯基-1,4-二氢吡喃[2,3-c]吡唑的洁净合成

在水溶剂中并有三乙基苄基氯化铵 (TEBA)存在下 ,取代芳亚甲基丙二腈与 3 甲基 1 苯基 2 吡唑啉 5 酮缩合成为3 甲基 6 氨基 5 氰基 4 芳基 1 苯基 1,4 二氢吡喃 [2 ,3 c]吡唑 ,此法为相应化合物的合成提供了一种快速、方便、高效和洁净的方法 .

1-甲基-3-正丙基-4-氨基-5-吡唑羧酰胺的制备

1 甲基 3 正丙基 5 吡唑羧酸经硝酸 -浓硫酸硝化制得 1 甲基 3 正丙基 4 硝基 5 吡唑羧酸 ,收率 85 %;用氯化亚砜将其酰氯化制得 1 甲基 3 正丙基 4 硝基 5 吡唑羧酰氯 ,该吡唑羧酰氯与浓氨水反应制得 1 甲基 3 正丙基 4 硝基 5 吡唑羧酰胺 ,收率 90 %;硝基吡唑羧酰胺在乙醇中用氯化亚锡还原制得 1 甲基 3 正丙基 4 氨基 5 吡唑羧酰胺 ,收率 84%。研究了反应的较佳合成工艺条件 ,产品经TLC、IR及MS谱进行了结构表征。

3-甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及抗真菌活性

以3-甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑为起始原料,与卤代苄基在无水乙醇中回流制得中间体3-甲基-4-氨基-5-苄硫基-1,2,4-三唑,再与2,4-二氯苯甲醛在醋酸回流下缩合,即制得相应的目标化合物三唑席夫碱。利用1HNMR和元素分析确证了中间体和目标化合物的结构。选择7种真菌为实验菌株,对中间体和目标化合物进行体外抑菌活性测试。

3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及其抗真菌活性研究

目的合成3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物并对其进行抗真菌活性研究。方法以3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,与卤苄在无水乙醇中回流制得中间体3-三氟甲基-4-氨基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅱ),Ⅱ与2,4-二氯苯甲醛反应得目标物3-三氟甲基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑希夫碱Sch iff,s(Ⅲ)。对中间体Ⅰ、Ⅱ和目标物Ⅲ进行了体外抑菌活性测试。结果合成了9个新的目标物Ⅲ,用1H-NMR和元素分析确定了中间体Ⅱ和目标物Ⅲ的结构。初步体外抑菌实验表明:3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物对常见深部致病真菌有一定的体外抑制活性,但均弱于对照品氟康唑、特比萘芬和伊曲康唑。结论合成的目标物Ⅲ衍生物对常见深部致病真菌有一定的活性,对浅部真菌的活性有待进一步研究。