α_1肾上腺素能受体激动剂围术期应用专家共识(2017版)

α1肾上腺素能受体（α1-AR）激动剂（以下简称α1激动剂）是临床常用的血管活性药物之一,但在围术期的应用缺乏规范。近年来,随着围术期容量治疗研究的深入,围术期容量管理由开放性或限制性补液策略转变为目标导向液体治疗（goal-directed fluid therapy,GDFT）策略。

酪氨酸蛋白激酶在不同α_1肾上腺素受体亚型Ca^(2+)调控中的作用

目的 了解酪氨酸蛋白激酶信号途径在不同α1肾上腺素受体亚型Ca2 +调控中的作用。方法 用Fura 2荧光探针双波长测定细胞胞浆游Ca2 +浓度 ([Ca2 +]i)的方法 ,在分别转染了α1A、α1B和α1D肾上腺素受体cDNA的HEK2 93细胞 ,观察酪氨酸蛋白激酶抑制剂Genistein和磷脂酶C抑制剂U7312 2 对激动不同α1肾上腺素受体亚型引起的 [Ca2 +]i 变化的影响。结果 预先用U7312 2 (0 1,10 ,5 0 μmol·L-1)与细胞共同孵育 10min ;用Genistein(10 ,10 0 ,2 0 0 μmol·L-1)与细胞共同孵育 1h。在分别转染了α1A、α1B和α1DcDNA的HEK2 93细胞 ,U73 12 2 和Genistein均能浓度依赖性地抑制肾上腺 (10 μmol·L-1)引起的双相 [Ca2 +]i 的升高。在上述细胞 ,U7312 2 (5 0 μmol·L-1)能完全抑制肾上腺素引起的[Ca2 +]i 升高 ;而用最大有效浓度 10 0 μmol·L-1的Genistein只能部分抑制肾上腺素升高 [Ca2 +]i 的作用。结论 在HEK 2 93细胞 ,不同α1肾上腺素受体亚型 (α1A α1B和α1D)激动均能部分通过酪氨酸蛋白激酶信号途径引起Ca2 +释放和Ca2 +内流。

N-取代-3-吲哚乙酰胺类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的设计、合成及其3D-QSAR研究

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了一系列N 取代 3 吲哚乙酰胺类化合物 ,并评价其α1 受体拮抗作用 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .并应用SOMFA方法进行分子结构特征和α1 受体生物活性之间的关系研究 .

哒嗪酮类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的合成和生物活性研究

将苯(氧)乙胺和苯氧烷胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂中的苯(氧)乙胺、苯氧烷胺片段引入哒嗪酮类化合物中,设计、合成了30个新的含哒嗪酮环的α1-肾上腺素受体拮抗剂．所有新化合物的结构均经1H NMR,IR,HRMS确证．生物活性测试表明28个目标物对α1-肾上腺素受体有较好的拮抗作用(pA2>6．00),化合物6o,6p,6q,6v,6x,6y,10c,10d的pA2值>7．00．

卤代芳氧烷胺类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的合成、生物活性及构效关系研究

目的设计合成卤代苯氧烷胺类α1 肾上腺素受体 (α1 AR)拮抗剂并研究它们的降压活性及构效关系。方法根据苯氧烷胺类化合物DDPH的代谢物设计合成 12个卤代芳氧烷胺类化合物 ,以 2 ,6 二甲基苯酚为原料经多步反应得中间体卤代苯氧丙酮 ,再还原胺化得目标物 ,测试了目标化合物的降压活性 ,并用WHIM描述子进行构效关系研究。结果共合成 12个目标物 ,其结构经红外、质谱、核磁共振谱确证。药理实验显示 :12个目标物均具有一定的降压活性 ,化合物 3、10有较强的降压作用 ,但降压持续时间均比DDPH短。结论提高整个分子的对称性 ,或降低分子的取代基的复杂程度 ,对延长该类药物的降压时间是有利的。

α_1肾上腺素能受体阻滞剂在输尿管下段结石体外震波碎石后辅助排石中的应用

目的探讨α1肾上腺素能受体阻滞剂在输尿管下段结石体外震波碎石(ESWL)后辅助排石中的效果。方法80例输尿管下段结石患者随机分成对照组和治疗组,对照组ESWL后应用消炎痛25 mg,3次/d,排石颗粒5 g,3次/d,未应用输尿管平滑肌松弛剂;治疗组ESWL后在对照组治疗方案基础上予以口服α1肾上腺素能受体阻滞剂坦索罗辛0.4 mg,1次/d。观察结石排出情况、是否再次发生肾绞痛而需要镇痛药治疗和药物的副作用。每例患者观察时间不超过2周。结果对照组排石率为45.0%,治疗组排石率为77.5%,两组比较差异具有显著性(P<0.01)。两组再次发生肾绞痛而需要镇痛药治疗的患者分别为对照组20.0%和治疗组5.0%,两组比较差异具有显著性(P<0.05)。治疗组除2例发生头晕外,无其他不良反应发生,而对照组无不良反应发生。结论坦索罗辛能提高输尿管下段结石ESWL后的排石率,减少再发生肾绞痛的几率,且安全有效,可作为输尿管下段结石ESWL后的辅助排石方法。

卤代烷烃脱卤素酶标签α1A-肾上腺素受体色谱方法的建立与评价

受体色谱技术是将色谱技术的高分离能力和药物-受体间的高特异性识别能力结合起来的一种分析技术,能够对中药等复杂体系中靶向活性成分进行高效筛选与准确辨识。该技术的关键在于发展高效、温和、简便的固定化方法,使得固定化受体活性得以保持。传统的以生物交联剂为核心的随意共价固定化技术存在反应特异性较差、需要纯化蛋白质等不足。针对该问题,本研究将卤代烷烃脱卤素酶(Halo)与6-氯己酸的特异性生物正交反应引入至α_(1A)-肾上腺素受体(α_(1A)-AR)的固定化过程,将Halo标签α_(1A)-AR一步固定至6-氯己酸修饰的氨丙基硅胶表面,无需对α_(1A)-AR进行纯化。采用扫描电子显微镜和色谱法对Halo-α_(1A)-AR色谱固定相进行形貌及活性表征,证明受体已成功固定且具有特异性识别配体的能力,30天内稳定性良好。非线性色谱法研究结果显示:盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪和乌拉地尔通过一类结合位点与Halo-α_(1A)-AR色谱固定相作用,结合常数分别为3.85×10^(5)、5.00×10^(5)和5.90×10^(5)L/mol;甲磺酸酚妥拉明和盐酸坦索罗辛在Halo-α_(1A)-AR色谱固定相上则存在两类位点,前者与受体亲和力分别为3.12×10^(6) L/mol和6.01×10^(5)L/mol,后者则为9.98×10^(5)L/mol和2.11×10^(4) L/mol。与传统物理吸附法或N,N′-羰基二咪唑法制备的α_(1A)-AR色谱柱相比,本文所用固定化方法无需纯化受体,在一定程度上避免了受体活性损失,实现了蛋白质一步固定化方法,亲和力测定值更接近于溶液中受体-药物的真值,为复杂体系靶向活性成分高效筛选与准确测定奠定了基础。

抗α_1肾上腺素受体抗体对大鼠血管结构的影响

目的:研究抗α1肾上腺素受体自身抗体对大鼠血管结构的影响。方法:用α1肾上腺素受体胞外第二 肽段合成肽免疫Wistar大鼠作为该抗体的模型,设自发性高血压大鼠(SHR)及正常Wistar大鼠为对照;用尾套法 检测血压和用ELISA法检测抗α1肾上腺素受体抗体滴度,用光镜和电镜观察主动脉和肠系膜第三级动脉病理变 化,并计算管壁厚度、管壁/管腔比;免疫组化方法检测主动脉壁的c jun和c fos的表达。结果:在免疫后2周,免疫 组抗α1肾上腺素受体抗体滴度开始升高,并在整个实验过程中维持在较高水平;在实验过程中,免疫组血压与对 照组无明显差异,但均显著低于自发性高血压大鼠组;免疫组主动脉管壁厚度((0.382±0.075)mm)、肠系膜三级 动脉管壁/管腔比(0.526±0.209)均显著高于正常对照组(分别为(0.297±0.009)mm,0.379±0.072);电镜结果 显示免疫组较正常对照及SHR组主动脉平滑肌线粒体增多,间质胶原纤维增多;免疫组主动脉壁c jun蛋白表达高 于正常对照组,但c fos的表达与正常对照无异。结论:抗α1肾上腺素受体自身抗体可通过增加平滑肌细胞c jun 的表达而导致血管结构的改变,可能在高血压发病中发挥重要作用。

呋塞米对α_1肾上腺素受体亚型引起的Ca^(2+)内流的影响

目的 探讨Cl-通道开放在不同α1肾上腺素受体亚型引起的Ca2 +内流中的作用。方法 采用Fura 2 /AM荧光分光光度法 ,测定胞浆游离Ca2 +浓度 ,观察Cl-通道阻断剂呋塞米 ,钙通道阻断剂SK&F96 36 5和硝苯地平对不同α1肾上腺素受体亚型 (α1A、α1B AR)引起的Ca2 +内流的影响 ,并加以比较。结果 2 5 ,5和 10 μmol·L-1呋塞米呈浓度依赖性地抑制了α1A和α1B AR亚型引起的Ca2 +内流 ;对α1A AR引起的Ca2 +内流的抑制率分别为 8 3 %± 6 1% ,2 3 8%±14 8%和 40 7%± 19 3% ,对α1B AR引起的Ca2 +内流的抑制率分别为 12 0 %± 5 4% ,19 2 %± 4 9%和 31 9%±4 9%。α1A AR引起的Ca2 +内流被最大抑制浓度 ( 2 0 μmol·L-1)的SK&F96 36 5抑制后 ,不能被 10 μmol·L-1呋塞米进一步抑制 ;而α1B AR引起的Ca2 +内流被 2 0 μmol·L-1SK&F96 36 5抑制后 ,仍能被 10 μmol·L-1呋塞米进一步抑制 ,抑制率为 6 6 %± 3 2 %。结论 参与α1A和α1B AR引起的Ca2

氯通道阻断剂对α_1-肾上腺素受体亚型引起的Ca^(2+)内流的影响

目的探讨氯通道阻断剂在α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ肾上腺素受体（ＡＲ）亚型触发的Ｃａ２＋内流中的作用。方法采用Ｆｕｒａ－２荧光探针双波长测定胞浆游离Ｃａ２＋浓度（［Ｃａ２＋］ｉ）。结果在３种亚型的细胞上，肾上腺素（Ａｄｒ）触发的Ｃａ２＋内流均不受ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ影响； ＳＫ＆Ｆ９６３６５可部分抑制α１Ａ、α１Ｂ－ＡＲ介导的Ｃａ２＋内流，而对ａ１Ｄ－ＣＨＯ细胞无影响。在ＢＢ－ＣＨＯ细胞上，ｎｉｆｌｕｍｉｃ ａｃｉｄ（ＮＦＡ）和ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ呈浓度依赖性抑制Ｃａ２＋内流；当Ｃａ２＋内流被ＳＫ＆Ｆ９６３６５最大限度抑制后，ＮＦＡ和ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ可进一步抑制Ｃｄ２＋内流。α１Ａ－ＡＲ介导的Ｃａ２＋内流可被ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ抑制，抑制率达 １４％ １５％。 ＮＦＡ可抑制ａ１Ｄ－ＡＲ引起的Ｃａ２＋内流，抑制率为３９％±９％。结论氯通道参与α１Ａ、α１Ｂ及α１Ｄ－ＡＲ引起的经非电压依赖性Ｃａ２＋通道介导的Ｃａ２＋内流，其间存有异同。ＮＦＡ敏感Ｃａ２＋内流及ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ敏感的Ｃａ２＋内流与ＳＫ＆Ｆ９６３６５敏感的Ｃａ２＋内流存在非同一性。

原发性高血压患者中抗α_1肾上腺素受体自身抗体激活大鼠主动脉平滑肌细胞内NF-κB

目的:探讨高血压患者血清中抗α1肾上腺素受体自身抗体(autoantibodies againstα1-adrenergic receptor,α1-AAs)拟去甲肾上腺素的激动样效应及胞内信号分子活化机制。方法:培养大鼠主动脉平滑肌细胞。将收集的原发性高血压病人血清进行免疫亲和层析法纯化,ELISA检测其滴度后以1∶80刺激细胞,并设立不同的处理组。将α1-AAs刺激大鼠主动脉平滑肌细胞后,经Western blotting及免疫荧光方法分析胞内核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB)信号分子激活及表达状况。结果:Western bltting显示α1-AAs刺激组中胞内核因子NF-κB(p50)表达较空白对照组明显增强,且可被α1受体阻滞剂哌唑嗪和NF-κB拮抗剂PDTC明显抑制(P<0.05)。免疫荧光实验中,α1-AAs组荧光强度显著高于空白对照组和α1-AAs+哌唑嗪组(P<0.01)。结论:高血压患者血清中α1-AAs能够致大鼠主动脉平滑肌细胞NF-κB活化。

人前列腺炎组织中α_1肾上腺素能受体亚型mRNA的表达

目的:研究Ⅲ型前列腺炎患者α1肾上腺素能受体(α1-AR)亚型在前列腺组织的mRNA的表达。方法:经会阴穿刺获得40例Ⅲ型前列腺炎患者的前列腺组织,用逆转录聚合酶链反应检测3种α1-AR亚型的mRNA含量。结果:40例患者中Ⅲa型22例,Ⅲb型18例;病理呈CP者33例,正常者7例。α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR含量分别为0.26±0.04,0.17±0.04和0.17±0.03,三者的比例为44:27:29。α1a-AR与α1b-AR及α1d-AR的含量差异有显著性(P<0.05),α1b-AR与α1d-AR的含量差异无显著性(P>0.05)。各受体亚型在Ⅲa组和Ⅲb组,病理呈CP组和病理正常组之间比较无显著性差异(P>0.05)。结论:本研究表明在国人的前列腺炎组织中,α1-AR受体亚型的表达以α1a-AR mRNA含量最高,在前列腺平滑肌的收缩中起主要作用。

基于配体的合理药物设计在α_1-肾上腺素能受体拮抗剂上的应用

对近年来基于配体结构的合理药物设计方法在α1-肾上腺素能受体拮抗剂上的应用进行了综述,介绍了采用定量构效关系和药效团模型进行α1-肾上腺素能受体拮抗剂分子设计的工作,并就α1-肾上腺素能受体拮抗剂合理药物设计的未来趋势进行了讨论。

Ca^(2+)运动对α_1-肾上腺素受体引起内源性ClC-3氯通道表达的作用

目的 研究Ca2 +运动对α1 肾上腺素受体引起ClC 3氯通道表达的作用。方法 在A10细胞上 ,用RT PCR和Westernblot检测ClC 3mRNA和蛋白质表达情况。结果 苯肾上腺素 ( 10 μmol·L-1)和thapsigargin( 0 1μmol·L-1)可促进ClC 3mRNA和蛋白质的表达 ;SK&F963 65 ( 10 μmol·L-1)和genistein( 10 μmol·L-1)可抑制苯肾上腺素引起的ClC 3的表达 ,nifedipine( 10 μmol·L-1)无此作用。结论 在A10细胞上 ,通过钙池操纵性Ca2 +通道 (SOCC)的Ca2 +内流参与了α1 肾上腺素受体引起的内源性ClC 3氯通道的表达 ,而通过电压依赖性Ca2 +通道 (VDCC)的Ca2 +内流可能与此无关。蛋白酪氨酸激酶参与了ClC

α_1-A-肾上腺素受体在SD大鼠输尿管上的分布

目的探讨α1-A-肾上腺素受体(α1-A-AR)在不同性别、不同月龄段SD大鼠输尿管上段、中段及下端的分布。方法取2.5、8及18月龄的雄性及雌性SD大鼠各5只,处死后分别取上段、中段及下段输尿管,免疫组化实验观察α1-A-AR在3段输尿管中的表达情况;荧光定量实时PCR(qRT-PCR)技术测定α1-A-AR mRNA在3段输尿管中的表达水平。结果免疫组化实验显示,α1-A-AR在输尿管下段的阳性率显著高于输尿管上段及中段(P<0.001),雌雄性间以及各月龄间的阳性率差异无统计学意义(P>0.05);qRT-PCR结果显示,α1-A-AR在各月龄(P=0.002)和输尿管各段(P<0.001)间的表达量差异有统计学意义,但在性别间差异无统计学意义(P=0.666),其中2.5月龄的SD大鼠中表达量较18月龄显著增多(P=0.001),而8月龄的SD大鼠表达量与2.5及18月龄差异无统计学意义(P>0.05);输尿管下段的α1-A-AR表达量较上段及中段显著增多(P<0.001)。结论输尿管下段结石或许可根据α1-A-AR在输尿管中的表达分布使用高选择性α1-A-AR阻滞剂治疗。

吲哚哌啶-哌嗪类衍生物在α_1-肾上腺素受体介导的收缩反应中的生物学活性(英文)

目的检测一批新合成的α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂对α1-AR的选择性拮抗活性。方法①通过吲哚哌啶与哌嗪分子耦合衍生,得到一系列α1-肾上腺素受体拮抗剂分子,化合物B1～B9,分别具有吲哚哌啶基和不同的取代基团。②应用离体大鼠左心耳收缩功能实验,检测IPD,化合物B1～B9对PE刺激下离体大鼠左心耳上α1-AR的拮抗活性。③采用Western印迹法检测IPD,化合物B1～B9对PE刺激下293细胞内细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化水平的影响。结果①成功合成了具有吲哚哌啶基和不同取代基团的潜在α1-AR拮抗剂。②提前孵育α1-AR拮抗剂酚妥拉明或IPD,化合物B1,B3,B4,B7,B8,B9,PE引起的离体大鼠左心耳的收缩反应均被有效抑制;其中IPD,化合物B4和B8引起收缩曲线的明显右移,IPD,化合物B4和B8的pA2值分别是6.72±0.21,6.86±0.29和6.67±0.19。③在稳定表达α1A-AR的HEK293细胞内,化合物B1,B2,B3,B5,B6,B7,B8,B9或IPD均较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强;在稳定表达α1B-AR的HEK293细胞内,化合物B2,B4,B7或B8较明显地抑制PE引起的ERK1/2的磷酸化增强。结论化合物B4能够选择性地拮抗α1B-AR的活性;化合物B1,B3,B5,B6,B9和IPD能够选择性地拮抗α1A-AR的活性。

α_1-肾上腺素受体拮抗剂类药物治疗前列腺增生症的研究进展

良性前列腺增生症又称前列腺肥大,是一种以前列腺增大为明显特征的常见的老年性疾病,其给生活带来巨大困扰。本文通过对近些年来国内外文献的查阅,对α1-肾上腺素受体拮抗剂类药治疗前列腺增生进行综述,最终为开发新型α1-肾上腺素受体拮抗剂类治疗前列腺药物提供参考依据。

心脏α_1肾上腺素能受体与心肌细胞凋亡

α_1肾上腺素能受体(α_1-ARs)在心脏中占据的比例虽少,但对心脏正常功能的维持有至关重要的作用,可通过下游信号通路的多向性激活抑制心衰时的病理性心肌重构:促使心肌细胞适应性肥大、抑制心肌细胞凋亡、增加心肌收缩性、诱导缺血预适应.心脏α_1-ARs主要位于细胞核内,依赖"由内向外"的信号通路来发挥心肌保护作用.本综述为α_1-ARs在抑制心肌细胞凋亡中的研究进展.

一氧化氮及其衍生物导致血管平滑肌细胞α_1-肾上腺素受体基因表达下调

目的观察炎症反应时血管平滑肌细胞α1肾上腺素受体基因转录水平的改变。方法原代培养大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)分为对照组(含10%FBS的DMEM培养液)、酪氨酸组(Tyr,250μmol/L)、3硝基酪氨酸组(3NT,250μmol/L)、硝普钠组(SNP,500μmol/L)、炎性细胞因子组(Cyto,TNFα100ng/ml+IL1β50ng/ml)、炎性细胞因子组+NωnitroLargininemethylester(Cyto+LNAME,TNFα100ng/ml+IL1β50ng/ml+LNAME5mmol/L)和N乙酰5甲氧基色胺+炎性细胞因子组(Cyto+MLT,TNFα100ng/ml+IL1β50ng/ml+MLT1mmol/L),每组重复6次。上述各组细胞干预12h后,提取各组细胞的总RNA,逆转录聚合酶链反应(RTPCR)法测定α1AAR、α1BAR、α1DARmRNA的表达。结果与对照组相比,SNP组和Cyto组血管平滑肌细胞细胞α1AAR、α1DARmRNA的表达显著下降(P<0.05),Cyto+LNAME组、Cyto+MLT组上述各受体亚型mRNA的表达比Cyto组显著升高(P<0.01)。与对照组相比,SNP组、3NT组α1BAR、α1DARmRNA表达明显降低(P<0.05)。结论NO及NO衍生物3NT均显著抑制了血管平滑肌细胞细胞α1肾上腺素受体mRNA的表达,可能为感染性休克时血管低反应性的病理机制之一。抑制NO的产生和抗氧化剂治疗可减轻这种病理反应。

α_1肾上腺素受体拮抗剂对前列腺癌细胞生长的影响

目的:对比研究三类α1肾上腺素受体拮抗剂对激素非依赖性前列腺癌细胞增殖与凋亡的影响. 方法:不同浓度多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛、萘哌地尔加入PC-3细胞.MTT比色法检测细胞生长抑制率;流式细胞仪分析细胞周期分布及早期凋亡;透射电镜观察细胞形态. 结果:10～100 μmol/L特拉唑嗪、多沙唑嗪作用24～96 h,癌细胞生长抑制率为11.6%～82.5%(P＜0.05),25 μmol/L特拉唑嗪、多沙唑嗪作用48 h,细胞周期分布情况相似,部分细胞呈现凋亡特征性形态学改变,早期凋亡率分别为12.83%、18.61%(P＜0.01);坦索罗辛、萘哌地尔没有类似作用.结论:喹唑啉基α1肾上腺素受体拮抗剂通过诱导凋亡抑制激素非依赖性前列腺癌细胞生长,临床上有望用于治疗进展期前列腺癌.