非选择性大麻素受体激动剂WIN55，212—2对心肺复苏后大鼠体内炎症因子水平改善及预后的影响

目的明确非选择性大麻素受体激动剂WIN55，212—2对心肺复苏后大鼠体内炎症因子水平及预后的影响，探讨可能的机制。方法30只SD大鼠分别诱导室颤，持续6min后开始机械胸外心脏按压，8min后进行电除颤。成功复苏后30min，动物被随机分为3组：①药物处理＋正常温度组（WIN＋Normo）；②药物处理组（WIN）；③对照组。药物组与对照组分别给予WIN55，212—2和生理盐水，按照1．0mg／（kg·h）速率静脉滴注给药。所有动物的环境温度均保持相同，药物处理＋正常温度组采用一个额外的加热灯泡使得该组和对照组体温维持在（37±0．2）℃。监测复苏后4h各组大鼠白细胞介素-6（IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，并记录复苏后72h各组动物的存活情况。结果药物处理组大鼠IL-6（98．40±8．80）pg／mL以及TNF-α（40．36±9．21）pg／mL的水平较对照组[（120．30±15．20）pg／mL和（68．29±9．58）pg／mL]及药物处理＋正常温度组[（118．50±16．60）pg／mL和（64．33±10．19）pg／mL]明显下降，大鼠神经系统缺陷评分（NDS）及存活率较另外两组明显升高（P〈0．05）。结论在大鼠心肺复苏模型中，静脉注射WIN55，212—2能够降低IL-6与TNF-α的水平，并改善复苏后NDS和72h存活率。但当该药物产生的低温作用消失时，其对于大鼠体内炎症因子及预后的影响也随之明显减弱。故WIN55，212—2所致的心肺复苏后保护作用可能与其产生的降温作用有关。

选择性COX-2抑制剂、PPARγ激动剂在非酒精性脂肪肝病中应用的研究进展

非酒精性脂肪性肝病是临床最常见的慢性肝病,以肝细胞脂肪变为主要特征,可逐渐进展为脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化、肝癌。近年来,选择性环氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂及PPARγ激动剂与非酒精性脂肪性肝病的关系受到关注。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)可能通过与COX-2相互作用,参与非酒精性脂肪性肝病的发病过程。现将选择性COX-2抑制剂及PPARγ激动剂在非酒精性脂肪性肝病中的应用做一综述。

选择性β_3受体激动剂对3T3-L1前体脂肪细胞分化的影响及机制

目的探讨选择性β3受体激动剂BRL37344对3T3-L1前体脂肪细胞分化的影响及ERK1/2分子磷酸化在此过程中的作用。方法体外培养3T3-L1前体脂肪细胞,不同药物干预一定时间后裂解细胞收集蛋白,应用Western blot法检测PPARγ、ERK1/2及pERK1/2蛋白表达。结果 10-7mol/L BRL37344可以显著提高3T3-L1前体脂肪细胞内ERK1/2分子的磷酸化水平,下调PPARγ表达。部分阻断BRL37344引起的ERK1/2磷酸化可以恢复PPARγ表达。结论 10-7mol/L BRL37344引起的ERK1/2长时间高水平磷酸化在抑制3T3-L1细胞分化过程中起着十分重要的作用。

《胆红素作为激动剂直接激活TR-PM2通道加剧缺血性脑损伤》摘译

缺血性脑损伤是导致成人死亡和残疾的主要原因之一,既往研究的主流观点认为:缺血性脑损伤致死致残的原因主要与NMDA(N-methyl-D-aspartic acid)受体过度激活有关,即缺血时会引起谷氨酸大量释放,激活NMDA受体,从而介导Ca2+过量流入胞内,触发下游Ca2+依赖性的细胞死亡信号级联反应;这一系列级联反应进一步引起了一些非选择性阳离子通道的开放,如酸敏感离子通道(ASICs)和瞬时受体电位M型离子通道(TRPM)等,最终共同导致了不可逆性的脑组织损伤。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的研究进展

糖尿病目前已经成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三位主要非传染性疾病,其中90%为2型糖尿病患者。作为肠促胰素激素之一的胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂具有集多效于一身的降糖作用,已成为2型糖尿病治疗新热点。利拉鲁肽与人体内天然GLP-1保持了高度同源性(97%),成为新一代人GLP-1类似物研发的亮点。我国科学家最近在非肽类小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂的研究领域取得了令世人瞩目的开创性研究成果。

口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂研究进展及非临床评价的考虑

胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)是一种由肠道L细胞分泌的肠促胰素(Incretin),根据人体血糖水平调控胰岛素和胰高血糖素分泌,维持血糖稳定。胰高血糖素样肽-l受体激动剂(GLP-1 Receptor Agonists,GLP-1RA)是近年来开发的新型降糖药,通过模拟天然GLP-1而激活GLP-1受体,达到控制血糖的目的,同时GLP-1RA还具有控制体质量和改善非酒精性脂肪肝等多重临床获益,正逐步成为治疗糖尿病的第一大处方药物。目前已上市的GLP-1RA主要为注射用药,而与注射给药相比,口服制剂给药方便、治疗痛苦小,患者依从性更好。口服GLP-1RA药物已成为新的糖尿病治疗药物的重要研发方向之一。本文梳理了目前在研GLP-1RA口服小分子和肽类降糖药的研发现状,分析该靶点药物研究应用进展,并从非临床有效性和安全性方面提供评价策略,以期为同类药物的研发和应用提供参考。

多肽BR0336在小鼠2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎模型上的初步药效学研究

目的研究多肽BR0336注射液在STZ-HFD诱导的雄性C57BL/6小鼠2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型上的药效学。方法新生雄性小鼠通过链脲佐菌素诱导建立T2DM模型,从1个月龄起开始给予高脂饲料喂养,根据空腹血糖和体重随机分为模型组、替西帕肽(TZP)的0.15 mg·kg^(-1)阳性对照组和BR0336的低(0.05 mg·kg^(-1))、中(0.15 mg·kg^(-1))、高(0.5 mg·kg^(-1))剂量组,通过与正常对照组比较,考察小鼠体重、摄食量、空腹血糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白、肝功能和血脂情况,并进行肝脏组织病理学NAS和纤维化分析。结果BR0336各剂量组能显著降低模型小鼠的体重、摄食量、空腹血糖、胰岛素和HbA1c%,减低肝脏NAS评分和纤维化率,并对模型动物的肝功能和血脂异常具有良好保护作用。与阳性对照组相比,等剂量BR0336在动物的摄食量、胰岛素、肝功能和血脂生化方面表现更优,能更有效延缓NASH和纤维化进程。结论BR0336对STZ-HFD诱导的T2DM合并NASH模型小鼠在高血糖和脂质代谢紊乱方面具有一定治疗作用。

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)存在共同的病理生理机制即胰岛素抵抗,两种疾病的发生和进展关联密切。根据《非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版)》建议,NAFLD的治疗包括生活方式的改变和药物治疗。基于胰岛素抵抗在T2DM和NAFLD中的重要作用,传统的胰岛素增敏剂二甲双胍、吡格列酮,以及能够改善代谢及胰岛素灵敏度的新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA),在改善NAFLD患者生化指标和肝脏组织学病变中具有不同作用。本文对二甲双胍、吡格列酮、SGLT-2i、GLP-1RA等治疗T2DM合并NAFLD的研究进展作一述评。

选择性PPARγ调节剂治疗2型糖尿病的研究

综述已上市的噻唑二烷酮类胰岛素增敏剂作为过氧化物酶体增殖因子激活受体γ(PPARγ)激动剂治疗2型糖尿病的疗效及安全性,并介绍正处于开发阶段的选择性PPARγ调节剂(或部分激动剂)及其三维定量构效关系和药效团的研究。PPARγ是一类位于细胞核内由配体调节的核激素受体,被激动剂激活以后,可以增强胰岛素敏感性。而选择性PPARγ调节剂能有效增强胰岛素敏感性且减少激动剂所产生的副作用,已成为治疗2型糖尿病药物研究的一个新方向。

甲状腺激素受体及其选择性激动剂的研究进展

甲状腺激素(TH)具有促进生长发育、调节能量和物质代谢等生物学效应,主要由两种甲状腺激素受体(TR),即TRα和TRβ介导。TH对心血管和骨骼的作用主要由TRα介导,而对糖脂代谢的调控活性主要由TRβ介导。TRβ选择性和(或)器官选择性受体激动剂能够改善代谢,同时避免激动TRα引起的不良反应,有望用于治疗以非酒精性脂肪性肝炎为代表的代谢性疾病,以及一些神经系统脱髓鞘疾病。本文主要介绍TH及TR在肝脏、脂肪组织、骨骼肌和中枢神经系统中的作用,以及选择性TR激动剂的研究进展。

A2腺苷受体在急性肺损伤中作用的研究进展

急性肺损伤(ALI)是一种以非心源性肺水肿和进行性低氧血症为特征的肺部疾病,其发病机制复杂,病死率高。关于ALI病理生理过程调控机制的文献报道较多,近期研究表明,A2腺苷受体参与调控ALI的病理生理过程,激活的A2腺苷受体对不同病因所致的ALI的作用及机制不尽相同。

选择性5-HT_(2A)受体反向激动剂哌马色林的药理作用与临床评价

哌马色林是一种新型选择性5-HT_(2A)受体反向激动剂,主要用于伴帕金森病的精神病幻觉和妄想的治疗。是全球首次比准的新分子实体药物。常见的不良反应为周围水肿、恶心和混乱状态等。本文对哌马色林的药理作用、药代动力学、临床评价、安全性、用法用量和药物相互作用进行了全面综述。

P2X_3受体在病理性疼痛中的研究进展

腺苷三磷酸（ATP）在机体内不仅作为一种供能物质存在，它还具有必奋性神经递质的功能，参与神经系统的多种生理功能，其中嘌呤能P2X，受体为配体门控非选择性阳离子通道，高度选择性地表达在与伤害性信息有关的中小直径感觉神经元。

GLP-1RA对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏脂质沉积的影响

目的探讨胰高血糖素样肽1受体激动剂(gucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠肝脏脂质沉积的影响。方法选取6~8周龄SPF级雄性SD大鼠,随机分成正常组、模型组和GLP-1RA组,给予模型组和GLP-1RA组大鼠高脂饮食,建造NAFLD模型,后予模型组及GLP-1RA组大鼠腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),建造T2DM合并NAFLD模型,GLP-1RA组造模成功后给予利拉鲁肽4周,取三组大鼠的腹主动脉血检测血清GLU、GSP、ALT、TC、TG;取部分肝脏组织制备肝脏冰冻切片。结果与正常组相比,模型组和GLP-1RA组的大鼠体质量显著增加(P<0.01),但GLP-1RA组大鼠的体质量与模型组相比下降(P<0.05)。与正常组相比,模型组大鼠GLU、GSP、ALT、TC、TG明显升高(P<0.01);而与模型组相比,GLP-1RA组大鼠GLU、GSP、ALT、TC、TG明显下降(P<0.01)。三组大鼠肝脏细胞油红O染色结果显示,与模型组相比,GLP-1RA组大鼠肝脏脂肪变性的程度明显减轻。结论GLP-1RA能明显改善T2DM合并NAFLD大鼠的血糖、血脂、肝脏功能等指标,减少肝脏内脂质沉积。

胰高血糖素样肽1受体激动剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝有效性的系统评价和Meta分析

目的系统地评价胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)对2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的有效性。方法检索截止2016年3月Cochrane Library、EMBASE,Pub Med、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库中关于GLP-1 RA对于2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的随机对照试验,对于符合纳入标准的文献进行质量评价及筛选,采用Rev Man 5.2软件对数据进行合并分析。结果共纳入4项随机对照试验,共计145例患者。Meta分析结果显示,GLP-1RA与对照组相比可以明显改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的肝酶ALT[MD:-8.36,95%CI(-13.41-3.31),P=0.001],糖代谢指标Hb A1c[MD:-0.43%,95%CI(-0.73-0.31),P=0.005]、FBG[MD:-0.71%,95%CI(-1.39-0.03),P=0.04],BMI[MD:-1.38%,95%CI(-2.18-0.58),P=0.000 8],脂代谢指标TG[MD:-0.49%,95%CI(-0.82-0.16),P=0.004]。结论 GLP-1RA可以明显改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的代谢指标,鉴于纳入文献的数量和质量,尚需大型的RCT进一步验证。