对氯苄基四氢小檗碱(CPU-86017)及L-甲状腺素对大鼠主动脉环α_(1A)、α_(1B)亚型的选择性

目的 研究CPU 86 0 17及L 甲状腺素对血管平滑肌收缩的影响及对α1A、α1B亚型的选择性。方法 以有钙、无钙液中由累积浓度去甲肾上腺素 (norepinephrine ,NE)引起的大鼠胸主动脉环的收缩 ,比较CPU 86 0 17(30 μmol·L-1)对正常及慢性甲状腺给药组 (Thy)大鼠血管平滑肌 (VSM)的α1受体的抑制作用。结果 在无钙液中由α1B引起的内钙释放所致VSM收缩占有钙液中VSM最大收缩的百分率 ,正常组和Thy组分别为 4 8 8%± 8 1%和 6 9.4 %± 9 7% (P <0 .0 1) ,复钙后由α1A引起的外钙内流所致VSM收缩百分率 ,分别为正常组 4 7 7%± 5 0 % ,Thy组为 2 2 1%± 9 4 % (P <0 .0 1)。加入CPU 86 0 17(30 μmol·L-1)后 ,对内钙释放所致的收缩 % ,正常对照组为 35 2 %± 10 1% ,Thy组为 35 2 %± 10 2 % ;而对外钙内流引起的收缩百分率则分别为 13 9%± 7 1%及 2 0 7%± 7 5 %。结论 L 甲状腺素使α1B的作用增强 ,而减弱α1A的作用。CPU 86 0

基于网络药理学和分子对接分析桑菊饮治疗COVID-19的潜在机制

[目的]基于网络药理学分析桑菊饮的活性成分、靶点和信号通路,并探索桑菊饮治疗新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)的潜在分子机制。[方法]通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP),获得桑菊饮中的化合物及其靶点,利用Cytoscape 3.8.2软件绘制“药物-活性成分-靶点”网络图。通过基因组注释数据平台(genome annotation database platform,GeneCard)获得COVID-19相关致病基因,与药物靶点取交集,获得桑菊饮的潜在靶点。采用DAVID 6.8数据库对潜在靶点进行基因本体(gene ontology,GO)和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,采用STRING 11.5数据库构建蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络图。基于中医药整合药理学研究平台(Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine,TCMIP)V2.0对作用于网络中核心靶点的成分进行吸收、分配、代谢、排泄和毒性(absorption,distribution,metabolism excretion and toxicity,ADMET)水平分析。利用Python脚本以及AutoDock Vina软件进行分子对接。[结果]本研究共收集到桑菊饮中8味中药的169个化学成分和308个靶点信息,并获得了2572个疾病靶点,取交集后获得99个潜在靶点,其中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ,DPP4)等基因与COVID-19相关性较强。GO和KEGG分析结果显示,这些靶点主要富集于对脂多糖的反应和白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)信号通路等生物过程。PPI网络分析结果显示关键靶点主要包括信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、丝裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)等。桑菊饮中作用于关键靶点的活性成分的ADMET分析结果显示,柚皮素、荷包牡丹碱等成分吸收水平较好。分子对接中柚皮素、荷包牡丹碱与MAPK3、fos原癌基因蛋白(fos proto-oncogene,FOS)、90kDa热休克蛋白αA1(heat shock protein 90kDa alpha A1,HSP90AA1)的结合能均小于≤-5.0 kJ·mol-1,提示亲和力较好。[结论]桑菊饮可能通过调节脂多糖反应和IL-17信号通路等治疗COVID-19,其主要活性成分柚皮素和荷包牡丹碱等与关键靶点MAPK3、HSP90AA1等的结合可能是其治疗COVID-19的作用机制。