美国FDA批准Wainua(eplontersen)治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病

美国FDA于2023年12月21日批准Wainua(eplontersen,CAS登记号1637600-16-8)用于成人治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性多发性神经病(polyneuropathy of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis)。Wainua是1种转甲状腺素蛋白导向的反义寡核苷酸类药物,其有效成分是eplontersen sodium(CAS登记号2131025-75-5)。Wainua为1月1次皮下注射剂,单剂剂量45 mg/0.8 mL.

大剂量氨溴索与阿奇霉素联合治疗对儿童肺炎支原体肺炎疗效及血清淀粉样蛋白A(SAA)水平的影响研究

目的观察不同剂量氨溴索联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的效果,以期保障患儿整体获益水平。方法120例肺炎支原体肺炎患儿,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组60例。对照组采取常规剂量盐酸氨溴索注射液联合阿奇霉素颗粒治疗,观察组采取大剂量盐酸氨溴索注射液联合阿奇霉素颗粒治疗。比较两组治疗效果、不良反应发生情况及治疗前、治疗结束时肺功能指标[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气流速(PEF)]、血气分析指标[动脉血氧分压(PaO_(2))与动脉血二氧化碳分压(PaCO_(2))]、血清淀粉样蛋白A(SAA)水平。结果观察组治疗总有效率98.33%高于对照组的86.67%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束时,对照组FEV1、FVC、PEF分别为(1.08±0.49)L、(1.39±0.59)L、(1.81±0.60)L/s,观察组分别为(1.66±0.56)L、(1.81±0.62)L、(2.42±0.72)L/s。治疗结束时,两组FEV1、FVC、PEF均较本组治疗前升高,且观察组升高幅度高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束时,对照组PaO_(2)、PaCO_(2)、SAA水平分别为(64.02±5.85)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、(55.65±4.15)mm Hg、(9.35±2.15)mg/L,观察组分别为(76.12±6.52)mm Hg、(41.85±3.65)mm Hg、(7.05±1.85)mg/L。治疗结束时,两组PaO_(2)较本组治疗前升高,PaCO_(2)、SAA水平较本组治疗前下降,且观察组PaO_(2)升高幅度及PaCO_(2)、SAA水平下降幅度均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论大剂量氨溴索联合阿奇霉素可显著提高儿童肺炎支原体肺炎患儿的治疗效果,有利于改善患儿血气分析指标、SAA水平,提高肺功能,且安全可靠,建议在临床相关治疗中推荐开展。

大鼠侧脑室内注射β淀粉样蛋白(25～35)致氧化应激反应的动态变化

观察外源性 β淀粉样蛋白 (β Amyloidpeptide ,Aβ) 2 5～ 35引起大鼠大脑的氧化应激。于大鼠侧脑室内一次性注射聚集态的Aβ(2 5～ 35 ) 15nmol后 ,5 ,9和 14d分别测定海马的脂质过氧化产物丙二醛 (malodialdehyde ,MDA)含量和还原型谷胱甘肽 (reducedglutathione,GSH)水平以及谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathioneperoxidase,GSH PX)和超氧化物歧化酶 (Superoxidedismutase ,SOD)活性。与对照组相比 ,Aβ组大鼠术后 5d时MDA含量增加 (P <0 0 5 ) ,抗氧化酶GSH PX活性下降 (P <0 0 0 1) ,9d时GSH PX和SOD活性显著升高 (P <0 0 1和P <0 0 5 )。 14d时 ,两组间各个指标均无明显差别。结果表明在大鼠脑室内一次性注射Aβ(2 5～ 35 )可导致氧化应激反应 ,这一改变与时间相关 。

老年大鼠脑室注射β-淀粉样蛋白1-40单体后吸入异氟烷和七氟烷对海马p-CaMKⅡ及p-CREB表达的影响

目的研究老年大鼠脑室注射β-淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)单体后吸入异氟烷或七氟烷对海马磷酸化钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(p-CaMKⅡ)和磷酸化cAMP反应结合蛋白(p-CREB)表达水平的影响。方法选择80只20月龄的雄性老年SD大鼠,随机分为8组,每组各10只。对照组脑室注射0.9%氯化钠注射液,实验1组脑室注射Aβ1-40单体,实验2组脑室注射可溶性Aβ1-40寡聚体,实验3组脑室注射不溶性纤维状Aβ1-40,实验4组脑室注射0.9%氯化钠注射液后吸入异氟烷,实验5组脑室注射Aβ1-40单体后吸入异氟烷,实验6组脑室注射0.9%氯化钠注射液后吸入七氟烷,实验7组脑室注射Aβ1-40单体后吸入七氟烷。2周后各组断头取海马,采用Western-blot生物学技术,检测海马p-CaMKⅡ及p-CREB表达水平。结果与对照组比较,实验1组海马p-CaMKⅡ和p-CREB含量差异无统计学意义(P>0.05),实验2、3、4、5、6、7组海马p-CaMKⅡ和p-CREB含量均明显降低(P<0.05)。与实验2组比较,实验5组海马p-CaMKⅡ和p-CREB均显著降低(P<0.05),实验7组海马p-CaMKⅡ含量差异无统计学意义(P>0.05),而p-CREB明显降低(P<0.05)。与实验4组比较,实验5组p-CaMKⅡ和p-CREB含量均明显降低(P<0.05)。与实验6组比较,实验7组p-CaMKⅡ和p-CREB含量均明显降低(P<0.05)。结论异氟烷和七氟烷可通过促进Aβ1-40单体产生神经毒性,引起老年大鼠海马与认知功能相关信号传导系统的抑制。

参附注射液对β淀粉样蛋白所致阿尔茨海默病大鼠认知行为和脑组织氧化应激的影响

目的观察参附注射液(SF)对β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)所致阿尔茨海默病大鼠认知行为和脑组织氧化应激的影响,探讨SF对阿尔茨海默病的可能治疗作用及其机制。方法30只健康SD大鼠,经过水迷宫训练后随机分为3个组(10只/组)。正常对照组:侧脑室注入蒸馏水(distilled water,DW)5μL;模型对照组:侧脑室注入Aβ5μL;Aβ+SF组:侧脑室注入Aβ5μL,腹腔注射SF(10mL/kg,每日1次)。正常对照组和模型对照组腹腔注射等量生理盐水(NS),连续14d,每日1次。2周后观察各组大鼠水迷宫潜伏期值及海马、皮质区超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活力以及丙二醛(MDA)的表达水平。结果Aβ+SF组大鼠水迷宫潜伏期明显缩短,与模型对照组比较海马及皮质SOD、GSH-PX活力明显升高(P<0.05),MDA水平明显降低(P<0.05)。结论SF能明显增加脑组织中SOD和GSH-PX的活力,减少脑组织MDA蓄积,从而改善阿尔茨海默病大鼠认知行为。

痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清淀粉样蛋白的影响

目的探讨痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者血清淀粉样蛋白A(SAA)的影响,并观察其临床疗效。方法将86例AECOPD患者随机分为治疗组44例与对照组42例,均予常规治疗,治疗组加用痰热清注射液静滴;两组患者于治疗前、治疗后第3、5、7、10日测定SAA水平,均据病情好转程度和SAA水平决定疗程。结果两组患者治疗前SAA水平均明显升高,治疗后SAA水平均表现出下降趋势,其中治疗组病情好转更快,SAA水平下降更快、幅度更大,并缩短了住院天数;两组随访3个月,再发急性加重和再住院次数差异无显著性。结论痰热清注射液能明显降低AECOPD患者的SAA水平,提高治疗效果,缩短住院时间。

海马注射淀粉样蛋白β大鼠与正常大鼠脑蛋白质组双向电泳图谱比较

目的比较海马注射淀粉样蛋白β(Aβ)大鼠与正常大鼠脑蛋白质组双向电泳(2-DE)图谱差异,从蛋白质水平初步探索阿尔茨海默病(AD)发病机制。方法以固相pH梯度等电聚焦为第1向,SDS-PAGE垂直电泳为第2向进行2-DE。以图像分析软件ImageMaster 2D-Elite分析电泳图谱。结果海马注射Aβ大鼠与正常大鼠脑组织2-DE图谱分别检出496和491个蛋白点。对2张电泳图进行匹配后,发现有11个蛋白点仅在海马注射Aβ大鼠脑蛋白2-DE图谱中表达,而有6个蛋白点只在正常对照大鼠检测到。部分蛋白在2组大鼠脑组织中含量发生了明显变化。结论初步建立了AD动物模型比较蛋白质组学的技术方法;差异点的发现为深入理解AD发病机制及研发新药提供了有益的线索。

醒脑静注射液对β淀粉样蛋白25-35诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的影响

目的观察醒脑静注射液对β-淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)诱导的SH-SY5Y细胞氧化损伤的影响,探讨其相关作用机制。方法用不同浓度醒脑静(5、10、20μL/m L)预处理SH-SY5Y细胞3 h,随后以25μmol/L Aβ25-35处理SH-SY5Y细胞24 h制备阿尔茨海默病体外模型。实验细胞分为正常对照组、模型组和醒脑静低、中、高剂量组,采用流式细胞术检测细胞凋亡率,DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)含量,酶标法检测细胞内丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。结果与正常对照组比较,模型组中细胞内ROS含量明显增加,MDA水平明显升高,GSH、SOD水平明显下降(P<0.05);与模型组比较,不同浓度醒脑静预处理组细胞凋亡率降低,细胞内ROS含量明显降低,MDA水平明显下降,GSH、SOD水平显著升高(P<0.05)。结论醒脑静注射液预处理可抑制Aβ诱导的细胞氧化损伤,减少细胞凋亡,发挥细胞保护作用。

醒脑静对麻醉后老年认知功能障碍大鼠学习记忆及海马区nNOS、血清β-淀粉样蛋白的影响

目的:探讨中成药醒脑静注射液对老年麻醉后认知功能障碍大鼠学习记忆功能及海马区一氧化氮合酶(n NOS)、血清β-淀粉样蛋白的影响,研究其改善老年认知障碍大鼠学习记忆功能的可能机制。方法:将40只老年大鼠随机分为空白对照组10只,余30只制备老年认知障碍大鼠模型后随机分为模型对照组10只、醒脑静低剂量组10只、醒脑静高剂量组10只,共4组。采用Morris水迷宫观察并评价其对空间学习记忆的改善。免疫组化法观察海马组织一氧化氮合酶(n NOS)表达,采用酶联免疫吸附(ELISA)法对各组大鼠血清中β-淀粉样蛋白含量进行检测。结果:与空白对照组比较,模型对照组、醒脑静低剂量组、醒脑静高剂量组逃避潜伏期显著延长、穿越平台次数显著减少(P<0.01),给药6 d后实验组与模型对照组比较,醒脑静低剂量组、醒脑静高剂量组避潜伏期显著缩短,穿越平台次数显著增加(P<0.05,P<0.01)。与空白对照组比较,模型对照组、醒脑静低剂量组、醒脑静高剂量组海马组织一氧化氮合酶(n NOS)表达显著减少、血清β-淀粉样蛋白含量增多(P<0.01)。经治疗后,与模型组比较,醒脑静低剂量组、醒脑静高剂量组海马组织一氧化氮合酶(n NOS)表达显著增多,血清β-淀粉样蛋白含量显著减少(P<0.05,P<0.01)。结论:醒脑静注射液可增加海马区n NOS表达、降低血清β-淀粉样蛋白含量,从而保护海马组织形态的完整性,改善老年认知功能障碍大鼠的空间学习记忆能力。

β-淀粉样肽鼠脑室内灌注制作阿尔茨海默病动物模型的实验技术研究

目的 探讨 β -淀粉样肽鼠脑室内灌注制作阿尔茨海默病 (AD)模型过程中的技术问题。 方法 经颅骨穿刺进入鼠侧脑室 ,以微渗透泵持续灌注 β -淀粉样肽 (Aβ) ,使Aβ弥散入脑室周围及皮层 ,造成与神经元相关的Aβ沉积等类似AD的病理变化。 4周后鼠脑冠状位连续切片 ,在普通光学显微镜下观察脑导管进入侧脑室的痕迹。结果 大鼠有 92 % (5 5 /6 0 )导管准确进入侧脑室 ,接近进入或在皮层 5 % (3/6 0 ) ,小鼠仅 4 3% (2 3/5 4 )导管进入侧脑室 ,接近进入或在皮层 31% (17/5 4 )。结论 大鼠脑室内灌注Aβ的方法可作为AD动物模型的方法之一。

外源性神经节苷脂对大鼠脑内注入β-淀粉样蛋白导致的行为损伤的改善作用(英文)

本研究探讨了将β-AP分别注入大鼠海马、隔核和基底巨细胞核后学习和记忆功能的变化。行为测试在β-AP注入 1周后进行。双侧海马 (背部 )注入β-AP后 ,大鼠的分辨学习能力明显下降 ,对照组达到学会标准所需的次数为 2 5± 10 .7;而β-AP组为3 6.7± 9.8,两组差别非常显著 (P<0 .0 0 5 ) .在注射 β-AP后每天给予 40 mg/kg(i.p.)的神经节苷脂 (GAs) ,连续 6d,则大鼠的学习能力可明显改善 ,达到标准所需次数为 2 6.3± 9.2。隔核内注入 β-AP后大鼠的分辨学习能力没有明显的变化 ,而一次性平台测试成绩明显下降 ,同样外源性神经节苷脂可改善这种记忆功能的损伤。本研究还观察了 β-AP注入基底巨细胞核所造成的工作记忆损伤以及

百蕊颗粒配合干扰素α1b注射液对疱疹性咽峡炎患儿的效果研究

目的 探讨百蕊颗粒配合干扰素α1b注射液对疱疹性咽峡炎患儿的效果。方法 将86例疱疹性咽峡炎患儿随机分为对照组(干扰素α1b注射液治疗)和研究组(干扰素α1b注射液+百蕊颗粒治疗),各43例。两组均治疗观察7 d,观察两组患儿的预后情况。结果 研究组的疱疹消失时间、退热时间、流涎消失时间、疼痛消失时间显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d后,两组的CRP、SAA水平均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。研究组的总有效率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 百蕊颗粒配合干扰素α1b注射液在疱疹性咽峡炎患儿的应用能缩短疱疹消失时间、退热时间、流涎消失时间、疼痛消失时间,提高患儿的总体治疗效果,不会增加不良反应的发生,还可抑制患儿的CRP、SAA水平。

聚乙二醇减少脑外伤退变轴索内β淀粉样前体蛋白积聚

聚乙二醇（PEG）是一种可经静脉注射的无毒性分子，其在豚鼠脊髓内的神经保护作用已得到充分证实。最近的研究显示，大鼠脑外伤后静脉注射的PEG亦可进入脑实质，并修复胼胝体区的细胞膜损伤。大脑外伤性轴索损伤（TAI）引起顺行性轴浆运输中断，造成β淀粉样前体蛋白（APP）的积聚。该现象提示由于轴索断裂导致的轴索变性，可引起神经元死亡。本实验中，研究者分析冲击加速度损伤致TAI动物模型脑组织内的APP表达情况，并检测损伤后静脉注射PEG这一膜修复药物能否减少轴索损伤区的APP积聚。

大鼠侧脑室注射链脲酶素可导致与散发性阿尔茨海默病类似的脑葡萄糖代谢障碍及细胞内Aβ1-40,Aβ1-42沉积增多

目的探讨大鼠侧脑室注射链脲霉素模型与散发性阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer's disease,SAD)的相关性。方法S-D大鼠分别于第1天和第3天双侧侧脑室注射链脲酶素(STZ)建立模型。21d后检测琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase,SDH)、细胞色素C氧化酶(cytochrome-oxydase,CCO)和Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性;高效液相法检测ATP浓度;免疫组化法检测Aβ1-40、Aβ1-42阳性细胞在海马区表达。结果STZ组大鼠脑内SDH、CCO和Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase活性及ATP浓度与NS组相比均有显著降低。STZ组大鼠海马区Aβ1-40、Aβ1-42阳性细胞较NS组显著增多。结论大鼠侧脑室注射链脲霉素可导致ATP减少及脑内Aβ1-40、Aβ1-42表达增多等与SAD相类似的病理变化。

侧脑室注射链脲霉素引起大鼠脑Aβ_(1-40)和Aβ_(1-42)表达增加

目的:探讨大鼠侧脑室注射链脲霉素(Streptozotocin,STZ)阻断脑内胰岛素信号传导与Aβ表达的关系.方法:24只SD大鼠随机等分为手术组和对照组(n=12),手术组双侧侧脑室注入STZ3mg/kg,第3日重复此剂量,对照组只手术操作但不注射药物.21d后,采用免疫组化方法观测各组大鼠大脑皮层和海马区的Aβ140和Aβ142阳性表达.结果:与对照组相比,手术组皮层、海马Aβ140和Aβ142阳性细胞明显增多.结论:侧脑室注射STZ可以引起脑内Aβ表达增多,提示胰岛素/胰岛素受体系统障碍与阿尔茨海默病(AD)发病有密切关系.

侧脑室注射链脲霉素引起大鼠脑Aβ_(1-40)、Aβ_(1-42)和tau^(202)、tau^(396)、tau^(404)表达增加

目的探讨用链脲霉素(Streptozotocin,STZ)阻断脑内胰岛素信号传导,引起脑能量代谢障碍与Aβ表达及tau蛋白过度磷酸化的关系。方法24只SD大鼠随机分为实验组和生理盐水组,实验组双侧侧脑室注入STZ3mg/kg,第3天重复此剂量;生理盐水组手术操作相同,但注入等量的生理盐水代替STZ。21d后,采用免疫组化方法观测各组大鼠大脑皮层和海马区的Aβ1-40、Aβ1-42、tau202、tau396、tau404阳性细胞表达。结果与生理盐水组相比,实验组皮层和海马Aβ1-40、Aβ1-42、tau202、tau396、tau404阳性细胞明显增多。结论侧脑室注射STZ可以引起脑内Aβ表达增多和tau蛋白过度磷酸化。

醒脑静注射液对Aβ蛋白诱导的阿尔茨海默病细胞模型自噬相关蛋白表达水平影响的初探

目的探讨醒脑静注射液对Aβ诱导的阿尔茨海默病(AD)细胞模型自噬水平的影响。方法以不同浓度醒脑静注射液预处理SH-SY5Y细胞,再以Aβ诱导SH-SY5Y细胞产生AD样损伤,以MTT法检测不同分组细胞存活率,并以Western blot法检测LC3、p62的表达。以不同浓度醒脑静注射液对SHSY5Y细胞进行预处理,再以雷帕霉素诱导SH-SY5Y细胞产生细胞毒性损伤,以MTT法检测不同分组细胞存活率。结果经醒脑静注射液预处理,细胞LC3-Ⅱ的表达水平下降,LC3-Ⅰ升高,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ下降(P<0.05),p62的表达水平增加(P<0.05)。在含雷帕霉素(100μmol·L-1)的培养基条件下,以醒脑静注射液预处理细胞,细胞的存活率明显增加(P<0.05)。结论低浓度醒脑静注射液可以拮抗Aβ蛋白对SH-SY5Y神经细胞的毒性作用,该作用可能是通过调节SH-SY5Y神经细胞的自噬水平来实现的。

参附注射液对阿尔茨小鼠认知功能的改善作用及机制

目的探讨参附注射液对阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)小鼠认知功能的改善作用及其作用机制。方法将60只C57BL/6小鼠按照随机数字表法分为正常组、AD模型组、参附注射液(低、中、高)剂量组、音速波状蛋白(sonic hedgehog,SHH)信号特异性抑制剂环巴胺(cyclopamine,CPA)组。采用皮下注射D-半乳糖和腹腔注射东莨菪碱法诱导构建AD小鼠模型。造模开始后参附注射液低、中、高剂量干预组分别按体重10、15、20 mL/(kg·d)给予参附注射液灌胃,共8周;CPA干预组小鼠按体重20 mL/(kg·d)给予参附注射液灌胃,同时按体重5 mg/kg腹腔注射CPA。采用跳台实验、避暗自动测试仪检测小鼠的记忆功能;采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法试剂盒(TUNEL)染色检测脑组织细胞凋亡率;采用ELISA法测定各组小鼠脑组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平;采用免疫组化检测脑组织β淀粉样蛋白(amyloid-beta peptide,Aβ)的表达,采用Western blot法检测各组小鼠脑组织中SHH、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和B细胞白血病-淋巴瘤-2相关蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)的表达。结果与正常组相比,AD模型组、参附注射液(低、中、高)干预组、CPA干预组小鼠的记忆潜伏时间、脑组织SOD水平、SHH和Bcl-2的表达明显下降(均P<0.05),错误次数、神经细胞凋亡率、脑组织MDA水平、Aβ和Bax表达明显升高(均P<0.05);与AD模型组相比,参附注射液(低、中、高)剂量组、CPA干预组小鼠的记忆潜伏时间、脑组织SOD水平、SHH和Bcl-2表达升高(均P<0.05),错误次数、神经细胞凋亡率、脑组织MDA水平以及Aβ和Bax表达明显降低(均P<0.05),且具有明显的剂量依赖性(均P<0.05),CPA能部分逆转参附注射液对脑组织的保护作用(均P<0.05)。结论参附注射液能明显降低脑组织的氧化应激,下调脑组织神经元的凋亡率,缓解AD小鼠的脑损伤,其作用机制可能与激活SHH信号有关。

β-淀粉样蛋白寡聚体脑内注射动物模型在阿尔茨海默病研究中的应用

脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide,Aβ)的异常沉积在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病进程中起重要作用。Aβ寡聚体脑内注射动物模型不仅为深入探索Aβ在AD中的作用机制提供了方法,而且也可用来筛选靶向于Aβ寡聚体的候选药物。迄今为止,已有大量文献报道利用该动物模型进行抗AD药物的活性评价和作用机制研究。本文拟对脑内注射可溶性Aβ寡聚体的研究进展进行总结,主要包括实验动物、Aβ的种类及其寡聚体的体外制备方法、注射部位和剂量、造模时长和行为学变化,以及该动物模型相关的病理学机制等,为该模型的合理应用提供参考。