β-内酰胺酶抑制剂联合不同β-内酰胺类抗生素对耐多药结核分枝杆菌临床菌株体外活性研究

目的体外评估5种β-内酰胺类抗生素和不同β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)活性的影响,以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法选取2021年河南省耐药监测项目收集的MDR-TB菌株,使用最小抑菌浓度(MIC)法测定5种β-内酰胺类抗生素或联合β-内酰胺酶抑制剂对临床MDR-TB的MIC值,并采用聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序法分析菌株的bla C突变情况。结果共纳入105株MDR-TB,MIC检测结果显示,多尼培南对MDR-TB抗菌活性最高,其MIC 50值为16μg/mL。与β-内酰胺酶抑制剂联合后,大部分β-内酰胺类抗生素的MIC值明显下降。共有13.33%(14株)的菌株存在bla C基因的突变,主要为3种核苷酸替代突变,分别为AGT333AGG、AAC638ACC、ATC786ATT。BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr与同义单核苷酸突变相比,增强了克拉维酸/舒巴坦与美罗培南对MDR-TB的协同作用。结论多尼培南和舒巴坦组合对MDR-TB具有最强的抗菌活性。而BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr的替代突变使MDR-TB对美罗培南的敏感性在克拉维酸/舒巴坦协同时增强。

β-内酰胺酶抑制剂的稳定性与降解反应特性

β-内酰胺酶抑制剂与广谱β-内酰胺抗生素的联合使用是一种有效解决细菌耐药的策略之一。目前上市的β-内酰胺酶抑制剂按其化学结构主要包括氧青霉烯类(克拉维酸)、青霉烷砜类(舒巴坦和他唑巴坦)和二氮杂二环辛烷类化合物(阿维巴坦),本文对临床常见的β-内酰胺酶抑制剂的稳定性与降解反应特性进行综述,并结合当前药典标准中的有关物质检查项,探讨上述β-内酰胺酶抑制剂的杂质谱控制策略。

β-内酰胺酶抑制剂关键中间体的微通道技术合成

为了优化二氮杂双环辛烷(DBO)类新型β-内酰胺酶抑制剂的关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ)的合成工艺,采用微通道技术,通过对反应溶剂、温度、停留时间和碱的优化,以加快反应速率,提高反应产率。结果表明:采用连续流微通道技术,以(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯(Ⅱ)为原料,在氢氧化锂的丙酮水溶液中,温度45℃,反应时间20 min,水解制备得到DBO类新型β-内酰胺酶抑制剂的关键中间体(Ⅰ),经氢谱、碳谱、高分辨质谱鉴定,产物与目标化合物一致,目标产物的收率可达95%。该微通道合成方法显著加快反应速率的同时提高了反应收率,对DBO类新型β-内酰胺酶抑制剂的工业化生产具有应用前景。

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂点评标准的建立及应用分析

目的建立β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的点评标准,结合临床应用情况,分析其应用效果,促进临床合理使用β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。方法参照相关指南及专家共识,制订β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的药物利用评价(DUE)标准。通过建立的DUE标准,采用回顾性研究方法,评价2019年7—12月南华大学附属第二医院使用头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的894例病例的用药合理性。结果894例病例中,适应证合理率为93.62%,给药剂量合理率为90.49%,用药疗程合理率为89.37%,微生物送检合理率为75.84%。结论建立的头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦DUE标准能够作为临床合理用药的重要参考,该院头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦使用基本合理。

枸杞槲皮素对金黄色葡萄球菌产β-内酰胺酶的抑制作用

【目的】探讨枸杞槲皮素对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的抑制作用机制,为临床研发β-内酰胺酶抑制剂提供基础依据。【方法】通过青霉素抑菌圈边缘试验筛选产β-内酰胺酶阳性菌株,通过药敏纸片法检测阳性菌株在32、64、128μg/mL枸杞槲皮素作用下对青霉素的敏感性变化;借助多功能酶标仪检测在32、64、128、256μg/mL枸杞槲皮素处理下青霉素含量的变化,并以此来评估枸杞槲皮素对β-内酰胺酶合成及在64、128、256μg/mL枸杞槲皮素作用下对β-内酰胺酶活性的影响。通过AutoDockTools 1.5.6软件对枸杞槲皮素与BlaZ蛋白进行分子对接,采用Discovery Studio 2019 Client软件对分子对接结果进行可视化分析。【结果】从36株金黄色葡萄球菌中共筛选出23株产β-内酰胺酶阳性菌株。药敏纸片结果表明,随着枸杞槲皮素浓度的升高,阳性菌株对青霉素的敏感性增加。多功能酶标仪检测结果表明,枸杞槲皮素可以抑制β-内酰胺酶的合成,并显著抑制β-内酰胺酶的活性(P<0.05)。分子对接结果表明,枸杞槲皮素通过与BlaZ蛋白Ω-loop区域内的保守残基Asn161以氢键结合,影响BlaZ蛋白与β-内酰胺类抗生素的结合。【结论】枸杞槲皮素可以减少β-内酰胺酶的合成,还可通过降低β-内酰胺酶的活性增强青霉素的抑菌作用,具有作为β-内酰胺酶抑制剂的潜在活性,为后续开发新型β-内酰胺酶抑制剂提供了参考依据。

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用分析

目的分析β-内酰胺酶抑制剂复方制剂在兰州大学第二医院的临床应用情况,为合理用药提供参考。方法通过兰州大学第二医院信息管理系统调取2017—2020年β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用信息,包括药物名称、规格、销售总量及销售总金额。结果2017—2020年,大部分β-内酰胺酶抑制剂复方制剂用药频度总体呈下降趋势,限定日费用均逐渐下降。医院大部分β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的使用较合理,而注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(1.125 g/支)及注射用哌拉西林钠舒巴坦钠(1.5 g/支)的销售金额排序与用药频度排序的比值(B/A值)在一定时期内均偏离1。结论医院需进一步加强β-内酰胺酶抑制剂复方制剂合理使用与规范化管理。

回顾性分析头孢菌素皮试原则用于头孢菌素类+β-内酰胺酶抑制剂的适用性

目的分析头孢菌素皮试原则对头孢菌素类+β-内酰胺酶抑制剂(CBI)的适用性。方法收集广州市番禺区中心医院2019年1月至2021年7月使用CBI患者的病历资料,回顾性分析患者年龄、性别、既往过敏史、CBI皮试情况和结果、过敏情况。根据研究目的对患者进行分组,分别比较3大组别(①皮试阴性组和未皮试组;②既往有过敏史组和既往无过敏史组;③既往青霉素、头孢过敏史组和既往非青霉素、头孢过敏史组)使用CBI后过敏反应发生率的差异。结果纳入病例7771例,共用5种CBI,皮试率81.09%(6302/7771)。皮试阳性率0.11%(7/6302),既往青霉素皮试阳性或过敏患者皮试阳性率85.71%(6/7)。过敏20例(17例为速发型过敏反应,3例为迟发型过敏反应),主要症状均为皮疹和瘙痒,停药及对症处理后好转,后期改用其他种类抗菌药物,均未发生过敏反应;过敏患者中既往有过敏史患者8例(含青霉素、头孢过敏5例);皮试阴性组过敏率0.25%(16/6295),未皮试组过敏率0.27%(4/1469),2组过敏率比较差异无统计学意义(P>0.05)。既往有过敏史组过敏率均比既往无过敏史组高,差异均有统计学意义(P<0.05)。而既往青霉素、头孢过敏史组和既往非青霉素、头孢过敏史组过敏发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论常规皮试对CBI过敏反应无明显的预测价值,但对既往有过敏史患者有参考价值。既往有过敏史的患者,使用CBI发生过敏的风险比既往无过敏史的患者高,其他过敏原导致过敏的风险并不亚于青霉素类或头孢菌素类。头孢菌素皮试原则总体适用于CBI,但最适皮试液浓度及过敏原风险评估标准仍需进一步研究。

甲基化转移酶抑制剂SGI-1027对肺腺癌细胞迁移侵袭抑制及SPG20基因甲基化调节作用观察

目的分析甲基化转移酶抑制剂SGI-1027对肺腺癌A549细胞迁移、侵袭能力的抑制作用及痉挛性截瘫-20(SPG20)基因甲基化水平的调节作用,以探讨甲基化转移酶抑制剂对肺腺癌细胞迁移、侵袭的影响及机制。方法以不同浓度甲基化转移酶抑制剂SGI-1027作用于肺腺癌A549细胞,MTT法测算细胞增殖活力,筛选得到SGI-1027最佳作用浓度为7.5μmol/L,作为后续实验的作用浓度。将A549细胞分为SGI-1027组和二甲基亚砜(DMSO)组,SGI-1027组培养基中加入SGI-1027培养,对照组培养基中加入DMSO培养。两组培养48 h时,采用划痕愈合实验观察细胞迁移能力,Transwell小室实验观察细胞侵袭能力;采用qRT-PCR法检测细胞DNA甲基转移酶3b(DNMT3b)、SPG20 mRNA,焦磷酸测序法检测细胞SPG20基因甲基化水平,Western blotting法检测细胞DNMT3b、SPG20蛋白。结果培养48 h时,与DMSO组比较,SGI-1027组细胞迁移距离小、穿膜细胞数少(P均<0.05)。与DMSO组比较,SGI-1027组DNMT3b mRNA及蛋白相对表达量下降,SPG20 mRNA及蛋白相对表达量升高(P均<0.05)。SGI-1027组SPG20基因甲基化率较DMSO组降低(P<0.05)。结论甲基化转移酶抑制剂SGI-1027可抑制肺腺癌A549细胞迁移、侵袭能力,降低细胞SPG20基因甲基化水平;SGI-1027可能通过下调细胞内SPG20基因甲基化水平进而抑制肺腺癌细胞的迁移、侵袭能力。

环氧合酶-2抑制剂对佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的影响

目的 探究选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂是否加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤及其机制。方法 将32只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、关节炎组、正常给药组和关节炎给药组,给予选择性COX-2抑制剂塞来昔布灌胃4 w,取大鼠胃组织行苏木素-伊红(HE)染色损伤评分,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测前列腺素(PG)E2,实时荧光定量-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测COX-1、COX-2 mRNA。结果 与空白对照组比较,关节炎组、关节炎给药组胃黏膜PGE2均显著降低(P<0.05),胃黏膜损伤评分均显著增加(P<0.05);正常给药组胃黏膜PGE2、胃黏膜损伤评分与空白对照组比较无显著差异(P>0.05);关节炎组胃黏膜COX-1、COX-2均较空白对照组显著增加(P<0.05),正常给药组胃黏膜COX-1、COX-2与空白对照组相比均无显著差异(P>0.05);与关节炎组比较,关节炎给药组胃黏膜PGE2、COX-1、COX-2及胃黏膜损伤评分均无显著差异(P>0.05)。结论 在治疗剂量下,塞来昔布不会造成正常大鼠胃黏膜损伤,也不会加重佐剂性关节炎大鼠胃黏膜的损伤;佐剂性关节炎大鼠存在胃黏膜损伤;佐剂性关节炎大鼠胃黏膜损伤可能与黏膜局部PGE2下降相关,COX-1、COX-2表达增加可能与关节炎所致全身慢性炎症有关。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215通过调控能量代谢酶保护脂多糖/D-氨基半乳糖诱导的急性肝衰竭小鼠机制研究

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂ACY1215对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用及其可能的作用机制。方法将30只小鼠随机分为对照组、模型组和ACY1215处理组,采用脂多糖和D-氨基半乳糖联合腹腔注射诱导小鼠ALF模型,常规行血生化和组织病理学检查,采用Western blot法检测肝组织苹果酸脱氢酶1(MDH1)、异柠檬酸脱氢酶(IDH1)和果糖-2,6-二磷酸酶2(PFKFB2)及白介素-1β(IL-1β)和IL-18分子蛋白的表达。结果肝组织病理学检查显示,ALF模型制备成功,而ACY1215干预组肝组织病理学损害显著减轻;模型组血清ALT、AST和TBIL水平分别为(3743.5±655.9)U/L、(2539.4±488.1)U/L和(89.56±7.2)μmol/L,显著高于对照组【分别为(34.5±7.6)U/L、(32.3±9.3)U/L和(6.2±2.4)μmol/L,P<0.05】,而ACY1215处理组各项指标均显著降低【分别为(951.5±328.9)U/L、(475.3±131.24)U/L和(38.41±9.5)μmol/L,P<0.05】;模型组小鼠肝组织MDH1和IDH1表达较对照组显著减弱,PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较对照组显著增强,而ACY1215干预组肝组织MDH1和IDH1表达较模型组显著增强,而PFKFB2、IL-18和IL-1β表达较模型组显著减弱。结论组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215可以通过对能量代谢酶的调节发挥保护ALF小鼠的作用。

流感病毒RNA碱性聚合酶-2抑制剂研究进展

季节流行性感冒是一种易在人际传播的急性病毒感染,是目前对人类健康构成威胁的主要呼吸道传染病之一。迄今为止,流感的预防和治疗主要采用接种疫苗预防和开发抗病毒药物防治并重的应对手段。目前临床应用的抗流感病毒药物包括基质蛋白-2抑制剂(如金刚烷胺)、神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦)、内切酶抑制剂(如巴洛沙韦酯)和聚合酶抑制剂(如法匹拉韦)等,均已产生广泛耐药性。研究开发机制新颖的、与现有药物没有交叉耐药的抗流感病毒药物是解决季节流行性感冒治疗这一尚未完全解决的医学问题,以及应对流感大规模爆发的有效手段。流感病毒RNA碱性聚合酶-2(PB2),由于其在不同流感病毒间的高度保守性而不易产生耐药性,使其成为一个非常有吸引力的药物靶点。目前PB2抑制剂的研究开发已成为抗流感病毒药物的一个热点,特别是围绕明星分子吡莫地韦及其类似物的研究吸引了极大的关注,虽然吡莫地韦因疗效不理想最终止步于Ⅲ期临床试验,但是在其研究过程中所揭示出的PB2蛋白与小分子结合模式及构效关系,为进一步开发该类药物奠定了扎实的基础。本文主要针对PB2抑制剂近10年相关药物化学的研究进展进行综述,并对该药物研究领域的前景提出展望。

碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎疗效的回顾性分析

目的回顾性分析碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致医院获得性肺炎(HAP)的疗效。方法选取2013年6月—2014年12月在解放军总医院确诊的耐药肺炎克雷伯菌所致HAP患者20例,分析其产超广谱β-内酰胺酶(产ESBLs)菌株分布及耐药情况,并给予碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗,观察治疗14 d后临床疗效、治疗30 d后病死率及治疗期间不良反应。结果 20例患者中发现产ESBLs菌株14例(占70%);药敏试验结果显示,20株耐药肺炎克雷伯菌对青霉素类、β-内酰胺/酶抑制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药物及复方磺胺甲噁唑片耐药率均在70%以上。患者治疗有效率为65%,病死率为35%,归因死亡率为20%,治疗期间出现轻微恶心、呕吐2例,皮疹2例,肠道二重感染4例。结论碳青霉烯类抗生素联合β-内酰胺/酶抑制剂治疗耐药肺炎克雷伯菌所致HAP安全有效。

气相色谱-串联质谱法测定土壤中5种琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的残留量

提出了加速溶剂萃取(ASE)联合Qu ECh ERS自动样品制备系统净化,以气相色谱-串联质谱法(GC-MS/MS)同时测定土壤中甲呋酰胺、吡噻菌胺、麦锈灵、灭锈胺、呋吡菌胺等5种琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂残留量的方法。取风干并过筛后的土壤样品10.00 g,加入5 g硅藻土,研磨均匀后转移到萃取池中,以体积比1∶2的正己烷-乙酸乙酯混合溶液进行萃取,萃取液在旋转蒸发仪上浓缩至10 m L,全部转移至Qu ECh ERS自动样品制备系统的净化管中,振荡5 min,以转速8 000 r·min^(-1)离心5 min,将2 m L上清液于50℃水浴中氮气吹至近干,用正己烷定容至1 m L。在Rxi-5Sil MS色谱柱上按照柱升温程序分离,质谱分析采用多反应监测(MRM)模式,外标法定量。结果表明,5种琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的质量浓度在0.005~0.1 mg·L^(-1)内与对应的峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)为0.000 7~0.001 1 mg·kg^(-1);按照标准加入法进行回收试验,回收率为89.6%~110%,测定值的相对标准偏差(n=6)均小于5.0%。方法用于分析5份不同作物的种植土壤样品,5种琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂均未检出。

螯合剂类金属β-内酰胺酶抑制剂的研究综述

金属β-内酰胺酶为β-内酰胺酶中的B亚群,如果细菌带有此酶,即会对青霉素类、碳青霉烯类以及头孢菌素类抗生素产生耐药性,细菌产生耐药性并发生转移,导致出现自然界中的细菌出现广泛耐药,单一品种的抗生素难以达到原有效果。螯合剂类金属β-内酰胺酶抑制剂,是与金属酶活性中心Zn2+离子结合或者螯合,从而抑制金属β-内酰胺酶活性。本文在针对金属β-内酰胺酶分类及其分子结构实施分析基础上,综述几种螯合剂类金属β-内酰胺酶抑制剂,以为之后螯合剂类金属β-内酰胺酶抑制剂的研究以及开发提供相关依据。

凝血酶-抗凝血酶复合物、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物和血栓弹力图评估肿瘤患者凝血功能的价值

目的 分析凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂复合物(PIC)和血栓弹力图(TEG)评估肿瘤患者凝血功能的价值。方法 选取2022年1月—2023年8月中国医学科学院肿瘤医院深圳医院120例肿瘤患者(病例组),以同期体检健康者30名作为对照组。比较2组TAT、PIC、TEG各参数的差异。基于Caprini评分将肿瘤患者细分为不同血栓风险组,比较各组TAT、PIC、TEG各参数的差异。比较不同肿瘤类型患者3项指标的差异。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析TAT、PIC、TEG各参数诊断肿瘤患者凝血功能的效能。结果 病例组TAT、PIC高于对照组(P<0.05)。血栓极高风险组TAT、PIC高于中/低风险组(P<0.05);肝癌、肺癌、肠癌、胃癌患者TAT、PIC水平均升高,但差异无统计学意义(P>0.05);TAT、PIC、TEG评价肿瘤患者血液高凝状态的敏感性分别为85.0%、55.0%、56.70%,特异性分别为93.3%、81.7%、70.0%,ROC曲线下面积分别为0.94、0.72、0.63。结论 TAT、PIC可早于TEG提示肿瘤患者凝血功能异常,能更好地提示肿瘤患者血液高凝状态。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂通过降低血管细胞黏附分子-1减缓载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化进展

目的探究前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂减缓动脉粥样硬化(AS)的分子机制。方法选取45只载脂蛋白E基因敲除(ApoE^(-/-))小鼠作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组、AS模型组和PCSK9抑制剂干预组,每组15只。以普通喂养方式为对照组,通过高脂饮食诱导构建AS模型组,高脂喂养并给予PCSK9抑制剂作为PCSK9抑制剂干预组。实验结束后取小鼠血浆测定血脂浓度;取小鼠主动脉根部,制作切片并通过油红O染色及苏木精-伊红(HE)染色观察AS病理形态学改变;通过免疫组化染色测定主动脉组织血管细胞黏附分子1(VCAM-1)表达;取小鼠胸主动脉利用real-time PCR和Western Blot法测定主动脉血管中VCAM-1的mRNA含量及蛋白表达;ELISA测定血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)浓度。结果AS模型组小鼠血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平高于对照组,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C、HDL-C水平与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05),PCSK9抑制剂干预组血浆TC、TG、LDL-C水平低于AS模型组,HDL-C高于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组主动脉硬化斑块相对面积大于对照组,而PCSK9抑制剂干预组斑块相对面积小于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组和PCSK9抑制剂干预组小鼠主动脉VCAM-1蛋白表达及mRNA水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组VCAM-1蛋白表达及mRNA水低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05)。AS模型组血浆TNF-α、PAI-1水平高于对照组,而PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1水平低于AS模型组,差异有统计学意义(P<0.05),但PCSK9抑制剂干预组血浆TNF-α、PAI-1含量与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论PCSK9抑制剂可降低血液中炎症因子TNF-α和PAI-1浓度,从而减少主动脉VCAM-1的表达,进而减缓动脉粥样硬化进展。

β-内酰胺酶抑制剂复合抗菌药物的使用量与产ESBLs细菌分离率关系研究

目的 探讨临床上产超广谱 β 内酰胺酶 (ESBLs)细菌分离率的增加 ,是否与含 β 内酰胺酶抑制剂的复合β 内 酰胺类抗菌药物使用量有关 ,为抗菌药物的规范合理使用提供依据。方法 用SPSS10 0统计软件包 ,统计分析 1998～ 2 0 0 2年 ,每年含β 内酰胺酶抑制剂的复合 β 内酰胺类抗菌药物使用量与产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性关系。结果 5年来含 β 内酰胺酶抑制剂的复合 β 内酰胺类抗菌药物使用总量从16 5 4kg/年增加到 15 6 86 8kg/年 ,增加了 84 8 4 % ;培养总样本数从 10 897份增加到 185 6 7份 ,增加了 70 4 % ;两者间相关系数r =0 884 ,P <0 0 5 ;抗菌药物使用总量与细菌分离株数间的相关系数r =0 4 4 9,P >0 0 5 ,与产ESBLs细菌总分离率间的相关系数r =0 933,P <0 0 5 ;年平均每份送检样本中此类抗菌药物的使用量与细菌分离株数间的相关系数r =0 389,P >0 0 5 ,与产ESBLs细菌总分离率间的相关系数r =0 889,P <0 0 5。结论 产ESBLs细菌分离率的增加与含 β 内酰胺酶抑制剂的复合 β 内酰胺类抗菌药物使用总量及年平均每份送检样本中此类抗菌药物的使用量呈正相关 ,提示临床使用抗菌药物应更具合理性。

β-内酰胺酶抑制剂研究进展

β-内酰胺酶抑制剂能抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶,常与β-内酰胺类抗生素联合使用,能使抗生素中的β-内酰胺环免遭水解,保护抗生素的抗菌作用。1976年,英国从链霉菌中发现第一个β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸,其能抑制部分广谱和超广谱β-内酰胺酶,常与阿莫西林联合应用,可使阿莫西林对某些细菌的MIC值降低。随着抗生素的大量使用以及具有β-内酰胺酶相关的耐药性的细菌的增加,许多β-内酰胺酶抑制剂相继被发现。根据β-内酰胺酶抑制剂的结构,主要将其分为含有β-内酰胺环结构的抑制剂和不含β-内酰胺环结构的抑制剂。本文就目前国内外β-内酰胺酶抑制剂的研究现状进行综述。

β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用的抗菌作用评价

β－内酰胺类抗生素是临床上应用最广，抗感染效果最好的一类抗菌药物，但目前细菌对这一类药物耐药已成为一个严重的问题。细菌耐药机制中最主要的机制是细菌通过产生β－内酰胺酶破坏β－内酰胺类抗生素。解决细菌产酶耐药问题的方法之一是开发β－内酰胺酶抑制剂，与β－内酰胺类抗生素联合应用，通过酶抑制剂灭活β－内酰胺酶，从而使不耐酶的抗生素发挥它们原有的抗菌作用。现有的酶抑制剂ＢＲＬ４２７１５、克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦均有较好的抑酶作用，并能增强不耐酶抗菌药物对产酶耐药菌的抗菌作用。体外抗菌试验结果证明ＢＲＬ４２７１５与抗菌药物联合，增强原抗菌药物的抗菌作用效果最明显，他唑巴坦和克拉维酸次之、舒巴坦稍弱。它们与抗菌药物联合的临床试验结果也证明了这一点。

β-内酰胺酶和酶抑制剂

采用琼脂稀释法进行145株革蓝氏阴性杆菌对11种β-内酰胺类抗生素和庆大霉素的药物敏感度测定。实验结果以绿脓杆菌和硝酸盐阴性杆菌对各种抗生素的耐药程度最高;其次为枸椽酸杆菌和肠杆菌属细菌;而奇异变形杆菌、大肠杆菌和肺炎杆菌等细菌中均存在着对某些抗生素敏感度差异很大的两类细菌。 克拉维酸和青霉烷砜与抗生素的联合药敏试验显示,两种酶抑制剂与氨苄青霉素及哌拉西林联合具明显的协同作用,5μg/ml的酶抑制剂能使大部分耐药革蓝氏阴性杆菌的最低抑菌浓度降至敏感范围;与头孢菌素联合,在部分耐药菌中也可出现协同作用,但对绿脓杆菌无协同作用。在大部分情况下,克拉维酸的协同作用较舒巴克坦强2～8倍。 本文对细菌的耐药机理也进行了初步研究,发现细菌的耐药性与β-内酰胺酶的存在、酶的类型及产酶量有关。