β-内酰胺酶抑制剂联合不同β-内酰胺类抗生素对耐多药结核分枝杆菌临床菌株体外活性研究

目的体外评估5种β-内酰胺类抗生素和不同β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)活性的影响,以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法选取2021年河南省耐药监测项目收集的MDR-TB菌株,使用最小抑菌浓度(MIC)法测定5种β-内酰胺类抗生素或联合β-内酰胺酶抑制剂对临床MDR-TB的MIC值,并采用聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序法分析菌株的bla C突变情况。结果共纳入105株MDR-TB,MIC检测结果显示,多尼培南对MDR-TB抗菌活性最高,其MIC 50值为16μg/mL。与β-内酰胺酶抑制剂联合后,大部分β-内酰胺类抗生素的MIC值明显下降。共有13.33%(14株)的菌株存在bla C基因的突变,主要为3种核苷酸替代突变,分别为AGT333AGG、AAC638ACC、ATC786ATT。BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr与同义单核苷酸突变相比,增强了克拉维酸/舒巴坦与美罗培南对MDR-TB的协同作用。结论多尼培南和舒巴坦组合对MDR-TB具有最强的抗菌活性。而BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr的替代突变使MDR-TB对美罗培南的敏感性在克拉维酸/舒巴坦协同时增强。

β-内酰胺酶抑制剂的稳定性与降解反应特性

β-内酰胺酶抑制剂与广谱β-内酰胺抗生素的联合使用是一种有效解决细菌耐药的策略之一。目前上市的β-内酰胺酶抑制剂按其化学结构主要包括氧青霉烯类(克拉维酸)、青霉烷砜类(舒巴坦和他唑巴坦)和二氮杂二环辛烷类化合物(阿维巴坦),本文对临床常见的β-内酰胺酶抑制剂的稳定性与降解反应特性进行综述,并结合当前药典标准中的有关物质检查项,探讨上述β-内酰胺酶抑制剂的杂质谱控制策略。

β-内酰胺酶抑制剂关键中间体的微通道技术合成

为了优化二氮杂双环辛烷(DBO)类新型β-内酰胺酶抑制剂的关键中间体(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(Ⅰ)的合成工艺,采用微通道技术,通过对反应溶剂、温度、停留时间和碱的优化,以加快反应速率,提高反应产率。结果表明:采用连续流微通道技术,以(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸苄酯(Ⅱ)为原料,在氢氧化锂的丙酮水溶液中,温度45℃,反应时间20 min,水解制备得到DBO类新型β-内酰胺酶抑制剂的关键中间体(Ⅰ),经氢谱、碳谱、高分辨质谱鉴定,产物与目标化合物一致,目标产物的收率可达95%。该微通道合成方法显著加快反应速率的同时提高了反应收率,对DBO类新型β-内酰胺酶抑制剂的工业化生产具有应用前景。

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂点评标准的建立及应用分析

目的建立β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的点评标准,结合临床应用情况,分析其应用效果,促进临床合理使用β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。方法参照相关指南及专家共识,制订β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的药物利用评价(DUE)标准。通过建立的DUE标准,采用回顾性研究方法,评价2019年7—12月南华大学附属第二医院使用头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的894例病例的用药合理性。结果894例病例中,适应证合理率为93.62%,给药剂量合理率为90.49%,用药疗程合理率为89.37%,微生物送检合理率为75.84%。结论建立的头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦DUE标准能够作为临床合理用药的重要参考,该院头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦使用基本合理。

β-内酰胺酶抑制剂复方制剂致ADR影响因素的多因素Logistic回归分析

目的分析医院β-内酰胺酶抑制剂复方制剂致药品不良反应(ADR)发生的影响因素,提出相应的用药注意事项,促进临床合理用药。方法从中国医院药物警戒系统医院端中收集2018年2月—2023年6月广州医科大学附属惠州医院/惠州市第三人民医院上报的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂致ADR报告410份(包含患者410例),统计患者使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的临床特点及ADR相关因素,并对ADR影响因素进行多因素Logistic回归分析。结果410例患者中男246例,女164例;发生ADR的患者年龄<1个月~97岁,>60岁患者ADR发生率最高,共222例(占54.15%)。ADR报告涉及医院使用的9种β-内酰胺酶抑制剂复方制剂,其中注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)是ADR发生率最高的抗菌药物品种,共142例(占34.63%),>60岁患者使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(2∶1)发生严重ADR 65例。发生的ADR类型为一般和新的一般分别为239例和5例;出现严重和新的严重ADR分别为159例和7例,其不良反应主要累及系统/器官为血液系统和皮肤及其附件损伤。多因素Logistic回归分析结果,年龄是全身性反应、血液系统及泌尿系统相关ADR的影响因素(P<0.05或P<0.01);用药疗程是消化系统、呼吸系统、心血管系统及血液系统相关ADR的影响因素(P<0.05或P<0.01);性别是泌尿系统相关ADR的影响因素(P<0.01)。结论临床使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂时应严格把握适应证,医护人员在用药过程中应充分了解其致ADR的影响因素,加强ADR监测并及时处理,同时对患者进行用药教育,加强用药监护,从而减少ADR发生,保障临床用药安全。

2001年～2003年重庆市18家医院β-内酰胺酶抑制剂复合制剂利用分析

目的 :评估 β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的利用现状及其发展趋势。方法 :调查重庆市18家医院在2001年～2003年应用β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的组成、剂型、规格、药品名称、生产厂商、用药金额等 ,分析其临床应用情况。结果 :β-内酰胺酶抑制剂复合制剂在2001、2002、2003年的用药金额分别为2229、2937、4119万元 ,年平均增长率为26.41% ;3年中与舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦的复合制剂金额分别为6280、2276、729万元 ,占该类药物总金额的67.64 %、24.51%、7.85% ,年平均增长率分别为32.20%、35.93%、94.50 %。结论 :β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的用药量逐年快速增长 ,预计其市场需求量还会进一步上升。

借助处方前置审核系统实施含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂精细化管理

目的促进含β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(简称“含酶抑制剂复合制剂”)的处方前置审核及临床合理使用。方法借助处方前置审核系统(MIND系统)开发自维护规则库,对含酶抑制剂复合制剂的处方权限、病原学送检、用法用量、联合用药、疗程等进行精细化设置;统计管理前后药品的使用率、会诊率、疗程,以及抽样点评中医嘱合格率,评价精细化设置的效果。结果精细化管理后,含酶抑制剂复合制剂使用率由8.25%降至5.82%,会诊率由11.43%提高至77.40%,平均疗程缩短,抽样点评医嘱不合格率由38.33%降至4.76%,适应证、用法用量、联合用药及疗程不适宜等问题均显著改善。结论对含酶抑制剂复合制剂的信息化精细设置可促进前置审方工作的开展,促进药品的合理使用。

β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与氨苄西林联用的体内外抗菌作用研究

试验观察了β 内酰胺酶抑制剂舒巴坦与氨苄西林联用的体内外协同抗菌作用。结果表明 :氨苄西林与舒巴坦联用对 5个标准菌株的抗菌活性与氨苄西林相似 ,对除绿脓杆菌外的 6株临床分离菌株的体外抗菌活性较显著高于氨苄西林。临床分离菌株均可产生 β 内酰胺酶并可不同程度的水解氨苄西林 ,在不加入舒巴坦时 ,β 内酰胺酶对氨苄西林的水解率为 5 7 6 4%～ 10 0 % ,加入舒巴坦时 ,β 内酰胺酶对氨苄西林的水解率降低。舒巴坦对临床分离菌株产生的 5种 β 内酰胺酶均有抑制作用 ,在 1μg/ml时的抑制率为 9 35 %～ 6 7 2 0 % ,10 μg/ml时为 5 0 %～93 19% ,显示出明显的抑酶保护作用。氨苄西林与舒巴坦联用对氨苄西林耐药菌株引起的鸡白痢有明显的治疗效果 ,按 5mg/kg肌注的治愈率为 91 18% ,显著高于氨苄西林混饮 ,与舒他西林相似。提示二者联用体内体外均有协同抗菌作用 ,值得进一步研究。

β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合应用的抗菌作用评价

β－内酰胺类抗生素是临床上应用最广，抗感染效果最好的一类抗菌药物，但目前细菌对这一类药物耐药已成为一个严重的问题。细菌耐药机制中最主要的机制是细菌通过产生β－内酰胺酶破坏β－内酰胺类抗生素。解决细菌产酶耐药问题的方法之一是开发β－内酰胺酶抑制剂，与β－内酰胺类抗生素联合应用，通过酶抑制剂灭活β－内酰胺酶，从而使不耐酶的抗生素发挥它们原有的抗菌作用。现有的酶抑制剂ＢＲＬ４２７１５、克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦均有较好的抑酶作用，并能增强不耐酶抗菌药物对产酶耐药菌的抗菌作用。体外抗菌试验结果证明ＢＲＬ４２７１５与抗菌药物联合，增强原抗菌药物的抗菌作用效果最明显，他唑巴坦和克拉维酸次之、舒巴坦稍弱。它们与抗菌药物联合的临床试验结果也证明了这一点。

临床产酶大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌对β-内酰胺酶抑制剂敏感性降低的特征研究

目的 探讨临床产β-内酰胺酶大肠埃希氏菌及肺炎克雷伯氏菌对氨苄西林 /舒巴坦 (ABPC/SB)、阿莫西林 /舒巴坦 (AMPC/ SB)敏感性降低的特征。方法 琼脂二倍稀释法、酶动力学参数及等电点测定、质粒提取和转化。结果 临床产酶 3株大肠埃希氏菌 Ec1、Ec2、Ec3及 4株肺炎克雷伯氏菌 Kp1、Kp2、Kp3、Kp4对 ABPC/ SB、AMPC/ SB的敏感性明显降低 (MIC≥ 12 8mg/ L ) ,(1) Ec1、Ec2、Ec3及 Kp1对所试头孢菌素类及碳青霉烯类敏感 ;仅见一约 35 kb的质粒 ;含有单一β-内酰胺酶 (p I,5 .4 ) ,与 TEM- 1相比 ,各酶活性降低 ,对β-内酰胺类抗生素的相对水解率下降 ,对 AMPC的 Km值比 TEM- 1高 2～ 4倍 ,三唑巴坦 (TB)、舒巴坦 (SB)、克拉维酸 (CA)对各酶的 IC50 比 TEM- 1高 4～ 32 0倍 ,表明此 4株菌对青霉素类亲和力明显降低 ,对酶抑制剂的敏感性显著下降 ;(2 ) Kp2、Kp3、Kp4与 Kp1不同 ,对 ABPC/ SB、AMPC/ SB和头孢菌素类均耐药 ,含有多个质粒 ,显示多个β-内酰胺酶 ,p I值分别为 5 .4、7.6、8.2等 ;而 4株质粒转化菌株所提取β-内酰胺酶的 p I值均为 5 .4 ,且均仅见一条约 35 kb的质粒 ,对 ABPC/ SB、AMPC/ SB获得了耐药 ,但仍对头孢菌素类、碳青霉烯类敏感。结论 本研究中大肠埃希氏菌。

喹诺酮类与β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方联合对嗜麦芽寡养单胞菌的抗菌活性

目的 了解嗜麦芽寡养单胞菌 (Strenotrophomonasmaltophilia)在延时培养时对喹诺酮类与 β 内酰胺 /酶抑制剂复方的MIC影响及联合应用抗菌活性。方法 微量肉汤稀释法测定MIC ,时间杀菌试验进行联合药敏试验并与棋盘法比较 ,并作耐药频率测定。结果 五种抗生素 48h测得MIC较 2 4h的MIC高 1～ 3倍 ;2 4h棋盘法测得头孢哌酮 /舒巴坦、替卡西林 /克拉维酸分别与左氧氟沙星、洛美沙星、环丙沙星联合用药对嗜麦芽寡养单胞菌的协同作用为 73 %～ 80 % ,48h则较 2 4h低 1 0 %～ 2 0 %。与时间杀菌试验测得的协同作用 50 %～ 66 %相近。联合用药的耐药频率明显低于单独用药。结论 48h判定MIC值可能更准确地反映嗜麦芽寡养单胞菌对抗生素的敏感性。时间杀菌试验较棋盘法更能真实反映出联合用药的效果。联合用药能减少细菌的耐药频率。

β-内酰胺酶抑制剂治疗耐多药肺结核初步研究

目的评价β-内酰胺酶抑制剂对耐多药肺结核的临床作用。方法将60例复治耐多药肺结核患者随机分为治疗组与对照组(各30例),据痰菌药敏及个体化等原则,均给予强化期2个月/巩固期4个月方案抗痨,治疗组在强化期加用安灭菌口服。观察痰菌、胸部X-ray及药物不良反应等。结果治疗组2个月末痰菌阴转率为21.43%(6/28),优于对照组为6.67%(2/30),P<0.05;而6个月末为42.86%(12/28),与对照组26.67%(8/30)无显著性差异,P>0.05。强化期增加该药未见不良反应叠加。结论β-内酰胺酶抑制剂与抗生素的等摩尔复合剂(安灭菌片)长期应用,安全、低毒,有益于痰菌阴转,但仍需进一步的大样本、足疗程的临床试验证实。

β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物临床使用调查

目的了解医院临床β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物的应用情况，落实《抗菌药物临床应用指导原则》，减少不合理使用、滥用抗菌药物。方法对出院患者1184份病历进行回顾性对列研究，并根据监测结果，随机选择住院的患者98例进行前瞻性监测，根据回顾性研究发生的问题，在前瞻性调查中加以纠正。结果前瞻性监测中71例使用了抗菌药物，23例使用β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物；手术预防20例，其中Ⅰ类手术18例，用药时间2～10d，Ⅱ类手术2例，用药时间5～6d，Ⅲ类手术2例；内科3例治疗选用β-内酰胺酶抑制剂药物用药10d，并未根据细菌种类及药敏试验结果合理选择抗菌药物，同时病程无分析记录。结论外科在清洁手术后都预防性使用了抗菌药物，用药指征不准确，并且选用级别过高的哥内酰胺酶抑制剂抗菌药物与联合抗菌药物术后预防使用；内科治疗一般感染疾病，首先选择了用于难治和耐药菌产生的抗感染药物，多数病例使用抗菌药物前未送细菌培养和药敏试验；因此，应加强口一内酰胺酶抑制剂抗菌药物管理。

β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成

本文对 3α -甲基 - 7-氧代 - 3β - ( 1H - 1 ,2 ,3-三唑 - 1 -甲基 ) - 4-硫杂 - 1-氮杂双环 [3,2 ,0 ]庚烷 - 2α -羧酸 - 4,4 -二氧化物 (他唑巴坦 )的合成进行了研究 ,尤其对其中的氯化环合和叠氮化两步反应的影响因素进行了系统研究。试验以6 -APA为原料 ,经重氮化溴化、氧化、氯化环合等 1 1步反应 ,最终得到了 4

β-内酰胺酶抑制剂——他佐巴坦与舒巴坦酶动力学的比较研究

目的 :比较他佐巴坦与舒巴坦的抑酶强弱。方法 :测定Ki 值及IC50 。结果 :他佐巴坦的Ki 值大于舒巴坦的Ki 值 ;他佐巴坦的IC50 小于舒巴坦的IC50 。结论 :他佐巴坦的抑酶作用强于舒巴坦。

β-内酰胺酶抑制剂抑酶动力学研究

目的:研究舒巴坦、克拉维酸和他唑巴坦3种抑制剂对临床上产酶菌株的抑制作用,来比较3种抑制剂的抑酶方式和抑酶效果。方法:分光光度法研究3种抑制剂对8株产酶菌所产β-内酰胺酶的抑酶效力,Dixon作图法求取抑制常数Ki,并计算相关抑制动力学参数。结果:3种抑制剂对8株细菌所产β-内酰胺酶均为竞争性抑制方式,3种抑制剂里舒巴坦抑制效果相对最弱,他唑巴坦最强。结论:3种抑制剂对不同产酶菌株所产β-内酰胺酶抑制效果有较大差异。

β-内酰胺酶抑制剂快速筛选方法的建立

为建立用于抗耐药菌的β-内酰胺酶(β-lactamase)抑制剂快速筛选方法,本研究采用双层平板法,以2%的琼脂为底层,1%的含碘试剂为上层,以青霉素为β-内酰胺酶的底物,克拉维酸作为体系验证的阳性对照,通过比较透明圈形成大小,优化反应体系,并对190个微生物发酵产物进行了初步筛选。研究最终确定的筛选条件为,pH7.0的PBS缓冲液体系,底物青霉素(160万单位)浓度为50 mg/mL,β-内酰胺酶浓度为10 U/mL,40℃孵育40 min。通过测量反应体系透明圈形成大小来筛选具有活性的β-内酰胺酶抑制剂。结果证实该方法可以为耐药菌β-内酰胺酶抑制剂的筛选提供快速简单、易行、稳定、可靠的研究平台,并初步筛选获得了具有较高β-内酰胺酶抑制活性的化合物。

含β-内酰胺酶抑制剂的复方抗生素中高聚物的研究进展

抗生素中高聚物是导致不良反应的主要因素,对于单方抗生素中高聚物的研究已有较多的报道,相关的检测方法与控制标准也写入了药典,但对含β-内酰胺酶抑制剂的复方抗生素的高聚物研究报道较少,本文主要介绍了此类复方中高聚物的研究进展,并与单方抗生素制剂的有关研究进行了比较。

β-内酰胺酶及其抑制剂研究进展

作为20世纪医学十大进步之一,青霉素的应用开启抗菌药物临床治疗细菌性感染疾病的时代.但在其应用不久,即出现细菌对青霉素耐药现象[1].50年代通过结构改造获得的青霉素衍生物(如甲氧西林)暂时保持金黄色葡萄球菌的敏感性,但不久即出现耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌[2].1964年,Holt等[3]人报道细菌耐药现象与β-内酰胺酶(β-Lactamase,βla)有关,随后Sabath等[4]人发现βla可以水解许多青霉素衍生物,进而揭示βla介导的耐药机制.进入80年代,碳青霉烯类抗菌药物的出现[5]表现出对βla较好的稳定性,但在其应用的十几年时间内,先后出现多种破坏其结构的βla[6].