β-四氢咔啉衍生物的合成和生物活性

纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein,KSP)是有丝分裂过程中二极纺锤体形成和维持所必需的。抑制KSP的功能将导致细胞周期停滞和细胞编程性细胞死亡,并且不干扰微管的其他功能,因而可成为潜在的肿瘤治疗靶点。本文合成了β-四氢咔啉衍生物作为新型的KSP抑制剂,并测定了其对KSP的抑制活性,均优于阳性对照物。

手性四氢-β-咔啉类化合物的有机催化合成研究

设计合成了(S)-N3,N3′-双(N-乙酰胍)-2,2′-二羟基-[1,1′-二萘]二甲酰胺(1a)等3种轴手性催化剂,将其用于不对称催化色胺与芳醛的缩合反应中。以甲苯为溶剂,室温25℃下,用20 mol%1a为催化剂,合成的四氢-β-咔啉得到较好的产率(85%)和较高的对映选择性(89%)。该方法为具有生物药理活性的β-咔啉骨架的合成提供了重要途径。

L-色氨酸甲酯氢溴酸盐与醛的高立体选择性Pictet-Spengler反应合成手性1,3-二取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉

研究了L-色氨酸甲酯氢溴酸盐与醛的Pictet-Spengler反应,该反应经过一个晶体诱导过程,高立体选择性地合成了一系列1,3-二取代-1,2,3,4-四氢-β-咔啉化合物,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。

鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其相关生物胺的高效液相色谱-电化学检测

建立了大鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉（6-OH-MTHβC）、5-羟色胺（5-HT）和5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）含量的高效液相色谱-库仑阵列电化学检测（HPLC-ECD）方法。采用的色谱柱为Discovery（HS F5柱（250mm×4.6mm,5μm）,流动相为缓冲液（40mmol/L柠檬酸＋20mmol/L磷酸氢二钠＋0.3mmol/L乙二胺四乙酸二钠,pH4.0）-甲醇（体积比为78∶22）混合液,流速为1mL/min。6-OH-MTHβC、5-HT、5-HIAA在1.0~500.0μg/L范围内线性关系良好（r〉0.999 2）,检出限分别为0.56,0.26,0.53μg/L,日内和日间精密度（以相对标准偏差表示）均低于6.1%,回收率分别为87.1%~98.2%,87.0%~95.3%,90.1%~97.7%。用该方法检测新生7d的SD胎鼠脑内6-OH-MTHβC及5-HT、5-HIAA的含量,发现SD胎鼠在急性酒精中毒8h后6-OH-MTHβC显著上升（P〈0.05）;而5-HT和5-HIAA的含量有所下降,但无显著性差异。该法简便、稳定、灵敏度高,适用于测定鼠脑组织中6-OH-MTHβC和5-HT,5-HIAA含量的相关研究。

PEG_(1000)-DIL/甲苯温控两相体系催化四氢-β-咔啉类化合物的合成研究

一种有效的离子液体PEG1000-DAIL/甲苯温控两相体系催化Pictet-Spengler反应体系,能够有效的将一系列醛类化合物与色胺反应转化为相应的四氢-β-咔啉类化合物,产品收率都在88％以上.当色胺用量为5 mmol,醛用量为5 mmol,PEG1000-DAIL用量为10 mL,甲苯用量为10 mL时,收率可达88％～93％.催化剂可以方便的回收循环使用,PEG1000-DAIL重复使用5次而催化活性基本保持不变.反应条件温和,收率较高,操作方便,后处理简单,该工艺符合绿色化学的发展方向,具有良好的应用前景.

12-苯基取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪的合成

以L-色氨酸甲酯盐酸盐为原料,经Pictet-Spengler反应,Schotten-Baumann反应,酰胺键形成及脱保护4步反应合成了12-苯基取代四氢-β-咔啉二酮哌嗪,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。

四氢-β-咔啉类化合物的仿生合成新方法研究

目的为四氢-β-咔啉类化合物提供一种仿生合成新途径。方法利用四氢叶酸辅酶甲醛氧化态新模型1,3-二甲基苯并咪唑烷,以胺作为接收一碳转移的亲核试剂,通过隐蔽的Mannich反应,将甲醛氧化态的一碳单元转移给亲核试剂。结果成功模拟了甲醛氧化态四氢叶酸辅酶转移一碳单元的反应,首次通过隐蔽的Mannich反应实现了3种四氢-β-咔啉类化合物的仿生合成。结论为四氢-β-咔啉类化合物的仿生合成工业化生产提供了数据支持。

1-芳基四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯的合成

以L-色氨酸为起始原料,经过甲酯化、Pictet-Spengler反应、结晶诱导非对称转化(CIAT)、脱盐酸化等步骤,得到5个1-芳基四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯化合物。目标产物通过重结晶、柱层析等方法纯化,其结构经元素分析、IR、1 H NMR、13C NMR、NOE等进行表征。

四氢β-咔啉氧化条件探讨

分别采用KMnO4、S/二甲苯、H2O2/乙酸酐和Pd/C四种不同的脱氢氧化条件从四氢β-咔啉合成β-咔啉;文章探讨了各种氧化条件下的产率和工业合成的可行性,并比较了S在不同溶剂的氧化收率和实用性;采用熔点测定、红外光谱、核磁共振光谱等方法对目标产物进行表征。得到氧化的最佳条件是以S/二甲苯为氧化剂,反应8h,收率为56.1%。

新型四氢-β-咔啉类衍生物的合成及其抑菌活性

以色氨酸为起始原料,Pictet-Spengler环化反应为关键步骤,制得系列环化产物酸,再与甲醇反应合成了8种新型的四氢-β-咔啉类衍生物(2a^2h),其结构经~1H NMR和^(13)C NMR表征。并研究了目标化合物对植物性病原真菌的抑菌活性。结果表明:2a^2h对9种植物病原真菌表现出广谱的抑菌活性,其中化合物2e和2f在50mg·L^(-1)浓度下对苹果轮纹病菌的抑菌率分别为93.12%和92.09%,其活性与参照药嘧菌酯相当,化合物2e^2h在50 mg·L^(-1)浓度下对黄瓜灰霉病菌的抑菌率分别为89.21%、86.14%、79.94%和86.14%,活性与参照药嘧菌酯相当。

碱及硅胶联合作用炔丙基色胺环化合成四氢-β-咔啉类生物碱衍生物

四氢-β-咔啉是重要的含吲哚骨架的一类生物碱,具有广泛的生物活性和药用价值。本文以炔丙基色胺为原料,在叔丁醇钾的作用下分离得到取代的四氢-β-咔啉衍生物。通过简单的实验验证,该反应是经过了一个色胺联烯的中间体的生成,该中间体在硅胶的作用下关环。目标化合物均经过红外、高分辨质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证。

利用改进的Pictet-Spengler反应合成多取代β-咔啉

β-咔啉结构广泛存在于生物活性分子之中,为探索非酸性反应条件下合成β-咔啉衍生物的方法,以色胺类化合物和醛类为原料,以改进的Pictet-Spengler反应为关键步骤,再经氧化脱氢合成4个多取代β-咔啉化合物(2a~2d),其结构经1 H NMR和MS(ESI)确证。经过对Pictet-Spengler反应步骤中物料比、溶剂、反应温度与时间进行考察后发现:在色胺类化合物为2.0 mmol,醛为3.0 mmol,六氟异丙醇钙为0.4 mmol,二氯甲烷为20.0 mL,室温反应24 h的最优条件下,四氢-β-咔啉化合物中间体(1a~1d)的收率为75%~89%,反应存在取代基效应,含芳香性基团底物收率较高。

对甲苯磺酸控制的β-咔啉衍生物微波辅助合成

采用对甲苯磺酸(Ts OH)作为添加剂,在微波反应器中使色氨酸与醛类5 min内完全转化为相应的1-取代-四氢-β-咔啉衍生物。实验表明:在色氨酸与脂肪族醛或芳香族醛发生反应的过程中,质子酸作为添加剂起到了关键性作用。当该反应采用Ts OH作为添加剂时,脂肪族醛与色氨酸反应得到了较好的结果,反应生成的1-取代-四氢-β-咔啉衍生物产率高达95%。1-取代-四氢-β-咔啉衍生物作为合成β-咔啉衍生物的关键中间体,其可在MnO2或酸性K2Cr2O7的氧化作用下合成β-咔啉衍生物。

四氢-β-咔啉衍生物的设计、合成及抗氧化性能研究

四氢-β-咔啉类化合物(THBCs)是吲哚类生物碱的重要结构单元,大多具有显著的抗炎、抗病毒、抗癌、抗菌及抗氧化等生物特性.以3-(2-甲基氨基乙基)吲哚和醇为起始原料,发展了一种钳形锰催化剂催化的氧化Pictet-Spengler反应.该反应体系具有良好的底物适用性,以芳香醇和脂肪醇为底物合成了12种THBCs产物,收率为43%~99%.并采用~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等方法对产物的结构进行确认和表征.同时通过清除ABTS^(+)·和DPPH·实验研究了此类化合物的抗氧化能力.结果表明,在2个测试体系中, 12种化合物均具有一定的自由基清除能力,说明这些化合物是一类潜在的抗氧化剂.其中,1-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3c)、2-甲基-1-(2-萘基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3e)、1-丁基-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3h)、(E)-2-甲基-1-(3-戊烯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3j)、2-甲基-1-(2-吡啶-3-乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3l)清除ABTS^(+)·效果最佳, 1-环己基-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3i)、2-甲基-1-(2-噻吩-2-乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3k)稍弱,2-甲基-1-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3a)、2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3b)、1-(2-呋喃基)-2-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3d)、2-甲基-1-(3-吡啶基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3f)、2-甲基-1-(2-噻吩基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3,4-b]吲哚(3g)次之, IC_(50)可达0.073 mg·mL~(-1)及以上.目标化合物清除DPPH·的能力以化合物3a、3c、3e、3h的效果最佳,3d、3i、3j、3l次之,3b、3f、3g效果最差.综上,化合物3c、3e、3h对ABTS^(+)·和DPPH·均有较好的清除能力,3b、3f、3g对2,2'-偶氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基(ABTS^(+)·)以及2,2'-偶氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基(DPPH·)的清除能力均较差.

不对称Pictet-Spengler反应中有机催化研究进展

手性四氢-β-咔啉骨架广泛存在于天然产物和药物分子中,是其活性的关键结构.不对称Pictet-Spengler反应是高效构建四氢-β-咔啉化合物的直接途径.根据有机催化剂种类,我们从手性磷酸、手性方酰胺和其他催化剂3个方面,综述了近5年来有机催化不对称Pictet-Spengler反应的研究进展.

四氢-β-咔啉-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸类肽缀合物对心脏缺血再灌注损伤的保护作用

目的探讨四氢-β-咔啉-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸类肽缀合物（THBCB-RGD）的自由基清除和抗血栓形成特性，并通过建立心脏缺血再灌注模型，观察其在心肌缺血再灌注损伤中的作用及影响。方法使用高效液相色谱法检测THBCB—RGD的稳定性；应用PC12细胞存活实验和乙酰胆碱诱发内皮细胞介导血管舒张实验评估THBCB—RGD自南基清除能力；应用体外抗血小板聚集实验评价THBCB—RGD抗血小板聚集活性；通过体内实验评价THBCB—RGD抗血栓活性；构建心脏缺血再灌注模型，观察THBCB—RGD干预对心肌氧化应激和心肌梗死的影响。结果高效液相色谱法结果显示我们所合成的THBCB—RGD自身稳定性较高（目标峰的消失时间分别为240、180、240min，平均220min，远高于文献所报道的四氢-β-咔啉前体的30min。P=0．005）。同时它们具有很强的清除NO、H2O2和·OH的能力（与前体比较P=0．004、0．000），亦可抑制血小板的聚集和血栓的形成（血小板的聚集率和血栓湿重合血栓千重差异均达到P=0．003或P=0．000）；心脏缺血再灌注损伤前给予THBCB—RGD预处理可降低心肌中MDA含量并减少心肌梗死面积。结论THBCB—RGD表现出强的自由基清除能力和抗血栓形成活性，并可通过抑制氧化应激反应和减少心肌梗死面积，从而在心脏缺血再灌注损伤中发挥保护作用。

手性磷酸催化亚甲胺叶立德与吲哚-3-甲醇不对称[3+3]环加成反应:一步构建多取代四氢-β-咔啉

研究了手性磷酸催化醛、氨基丙二酸酯与3-吲哚基苯基取代甲醇的三组分不对称[3+3]环加成反应,立体选择性地一步构建多取代四氢-β-咔啉骨架.考察了不同取代的手性磷酸催化剂、溶剂等因素对反应的影响,对芳环上不同位置具有不同性质取代基的底物进行了扩展,获得中等到优秀的产率(70%～91%),对映选择性良好到优秀(80%～93%ee),反应对底物芳环上的吸电子基和给电子基都具有良好的容忍性.

基于Pictet-Spengler反应的四氢-β-咔啉-3-酰腙类衍生物的设计、合成及其生物活性研究

基于前期工作中对于β-咔啉和四氢-β-咔啉类化合物的抗烟草花叶病毒活性的研究,我们利用Pictet-Spengler反应设计和合成了含有酰腙结构的四氢-β-咔啉类衍生物,并对该类化合物的生物活性进行了研究,重点研究1位取代基的改变对化合物活性的影响.研究发现大部分化合物表现优异的抗烟草花叶病毒离体和活体活性.在500μg/mL浓度下,部分化合物的抗烟草花叶病毒活体活性(活体钝化、活体治疗、活体保护)明显高于商品化品种病毒唑(36.5%、35.2%和37.1%)和β-咔啉生物碱harmine(40.5%、38.6%和42.4%),尤其是化合物Ⅳ-1(61.4%、57.2%和68.1%,500μg/mL)和Ⅳ-2(74.5%、69%和68.1%,500μg/mL)的活性水平接近病毒唑的两倍.在杀菌方面,化合物Ⅳ-2在50 mg/kg的浓度下对5种菌的杀菌活性大于60%.在杀虫方面,化合物Ⅳ-5在0.25 mg/kg的浓度下对蚊幼虫的杀虫活性大于60%.

1-取代-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的合成及表征

以L-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,经过Pictet-Spengler反应,再通过结晶诱导不对称转化(CIAT)过程,最后用饱和碳酸钠溶液脱除盐酸后高效选择性的得到1-取代-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯,目标产物通过重结晶或者柱层析方法纯化,所有化合物的结构均经元素分析,IR,1H NMR,13C NMR确证。

纺锤体驱动蛋白抑制剂的设计、合成与生物活性研究

纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein,KSP/Eg5)作为潜在的肿瘤治疗靶点,使发现KSP抑制剂成为热点.设计并合成了4-氧基-β-四氢咔啉衍生物作为新型的KSP抑制剂,并测定了其对KSP的抑制活性,均优于阳性对照物.其中化合物9c抑制KSP的IC50=0.065μmol?L-1,优于阳性对照物Monastrol100多倍.生物活性研究表明为抗肿瘤药物提供了新结构类型的候选化合物.