多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成11C-β-CFT的方法。以11CO2为起始原料与LiAlH4、HI或HBr反应生成11CH3I(或11CH3Br),再转化成Triflate-11CH3,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成11C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的11C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的11C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了11C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。

正电子药物^(11)C-β-CFT的合成及质量控制

目的通过对GE公司多功能碳合成器Tracerlab FXC进行改造,实现^(11 )C-β-CFT稳定地自动化合成,并对^(11 )C-β-CFT的合成进行了质量控制。方法改造合成器上不参与反应的装置,以^(11 )CO_2为起始原料在催化剂作用下与I_2生成^(11 )CH_3I,再转化成Triflate-^(11 )CH_3,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应,采用固相萃取法分离纯化制得^(11 )C-β-CFT。通过性状检查、pH值检查、放射化学纯度测定、细菌内毒素检查、无菌检查和放射性浓度检查对^(11 )C-β-CFT注射液进行质量控制。结果经改造后连续5次合成^(11 )C-β-CFT,所得^(11 )C-β-CFT注射液为无色透明的无菌无热原的溶液,其放射化学纯度>95%,均符合规定。用制备的^(11 )C-β-CFT对正常志愿者与帕金森患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体显像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性和摄取性降低。结论系统改造后操作简单,可安全、快速地合成^(11 )C-β-CFT,所得产品放化纯度高,产率稳定,可满足临床应用要求。

nor-β-CFT的HPLC测定

建立了nor-b-CFT含量的HPLC测定法。采用Lichrospher C18色谱柱,以甲醇-水(75∶25)为流动相,检测波长254nm。在浓度0.2～1.2mg/ml 范围内线性关系良好(r=0.9997)。方法平均回收率为99.6%,RSD为0.71%。

探讨多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT合成效率的影响因素

本文以^(11)C-Triflate-CH3为甲基化试剂合成多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT,探讨^(11)C-β-CFT合成效率的影响因素,优化合成条件,提高其合成效率。使用国产合成模块PET-CM-3H-IT-Ⅰ全自动化合成^(11)C-β-CFT,通过研究合成过程中反应溶剂、轰靶时间、前体量及淋洗终产品条件等影响因素,得到优化后^(11)C-β-CFT的生产条件:轰靶时长10~24 min,前体浓度为0.5~1.0g/L,以0.2 mL体积比V(丙酮)∶V(乙腈)=1∶1为溶剂,反应条件为室温。从传输^(11)C-CO2到终产品的总合成时间为16min,产量为(8.07±1.94)GBq(n=76);此条件下^(11)C-β-CFT的合成效率为(76.93±6.49)%(n=76,^(11)CTriflate-CH3校正效率),产品的放化纯度大于97%,比活度(56.26±1.55)TBq/g。优化后的生产条件可以提高^(11)C-β-CFT合成效率,解决了Sep-Pak C18柱残留产品过多的问题,可实现稳定、全自动化合成^(11)C-β-CFT且保证产品满足临床需求。

^(11)C-β-CFT:多巴胺转运蛋白显像剂的合成及其在帕金森病诊断中的应用

目的探讨脑多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(^(11)C-β-CFT)的PET/CT显像在早期帕金森病诊断中的临床应用价值。方法将第一步反应生成的^(11)C-CH_(3)I在线转换成Triflate-^(11)CH后与前体2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)去甲基托烷进行室温反应,反应结束后加水转移反应液到C18柱上进行纯化,产品^(11)C-β-CFT用乙醇从C18柱上洗脱后加水混匀得到终产品。5例轻度帕金森病患者静脉注射^(11)C-β-CFT后约60min后对其进行脑部PET/CT显像。结果^(11)C-β-CFT的总合成时间约16 min,放化纯度>98%,比活度>2 GBq/μmol,未校正合成产率为(25.0±5.0)%。轻度帕金森病患者脑PET/CT显示双侧前壳核、后壳核^(11)C-β-CFT摄取明显减少,以患病侧壳核区域最为显著。结论全自动化制备^(11)C-β-CFT的合成速度快、产率高、产品放化纯度和比活度能够满足临床需求。上述显像结果表明该显像剂可准确反映病情,有助于帕金森病的早期诊断。

在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂^(11)C-β-CFT

目的建立适于在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-甲基N-2β-甲基酯3β-(4氟-苯基)托烷(β-CFT)的方法。方法将11C碘代甲烷转换成11C三氟甲基磺酰甲烷(Triflate甲烷),与前体-2β甲基酯-3β(4-氟苯基)去甲基托烷(norβCFT)反应,在线转移到反相C18柱上纯化,最后将11CβCFT洗脱于收集瓶。正常大鼠给药后不同时间处死,测定其生物分布。2例帕金森病(PD)患者分别用11CβCFT和多巴胺D2受体显像剂11C-雷氯必利(Raclopride)显像。结果在线自动化制备的11CβCFT放化纯>98%,比活度>2TBqmmol,校正合成效率为(92.4±3.1)%,从11C-碘代甲烷到11CβCFT的合成时间为4min。放射性在正常大鼠体内主要分布于肝、肾和脑;颅内纹状体摄取放射性最高,与小脑的比值在5、15、30min分别为2.15、4.18和3.15。2例PD患者显像结果表明,11CβCFT对PD的诊断比11C-Raclopride灵敏。结论在线自动化制备11C-β-CFT效率高,速度快,放化纯高。初步显像结果表明,其可满足临床需要。

优化^(11)C-β-CFT自动合成模块的工艺研究

目的优化GE Tracerlab FX2-C模块合成^(11)C-β-CFT合成准备,提高模块标记不同药物时的管线包容性。方法 GE Tracerlab FX2-C多功能合成模块由于功能强、接头多、管线复杂,合成不同种类的药物时需要频繁反复的更换接头和管线,不仅容易导致接头阀门的损坏,也可能增加管线接口混淆的可能性,增加药物生产的不稳定性。本实验利用GE Tracerlab FX2-C模块,在不改变硬件、试剂、耗材和方法的情况下,通过短接HPLC六通阀废液出口接头和流动相收集瓶接头V14达到短接反应瓶出口接头V7和收集瓶接头V14的效果,从而避免了合成不同药物时反复更换接头V7的不便,使得合成过程更加便捷。结果此方法合成^(11)C-β-CFT时间约40 min,放化产率10%(未时间校正,n=3),放化纯度>99.9%。结论使用GE Tracerlab FX2-C模块优化后的线路,^(11)C-β-CFT合成时间和效率与传统方法比较没有受到明显影响,但提高了模块标记不同药物时的管线包容性,简化了准备流程。

[^(11)C]-β-CFT脑多巴胺转运体PET显像在帕金森病诊断中的应用

目的:探讨[11C]-β-CFT多巴胺转运体(DAT)PET显像在帕金森病(PD)早期诊断及病情严重度评估的应用价值。方法:对早期PD组、晚期PD组和正常对照组进行[11C]-β-CFT基底节区DATPET显像,比较3组间基底节DAT摄取指数差异,分析PD组基底节区DAT摄取指数与UPDRS评分的相关性。结果:PD患者基底节区DAT摄取指数显著降低;其中单侧PD患者症状/同侧基底节区DAT摄取指数明显低于对照组。PD组基底节各亚区DAT摄取指数与UPDRS运动评分呈显著负相关。结论:[11C]-β-CFT基底节DATPET显像有助于PD的早期诊断及病情严重度的评估。

多巴胺转运蛋白显像剂^11C-β-CFT在帕金森病中的应用研究

帕金森病（PD）是全球第二大最常见的神经退行性疾病,与患者年龄、激素水平、生活习惯及基因遗传等相关因素密切相关,且与大脑多巴胺能神经元的结构和功能差异有关。常规的影像学检查在PD的早期发现、预后评估、术前分级等方面存在一些不足。^11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-（4-氟-苯基）托烷（^11C-β-CFT）是一种多巴胺转运蛋白正电子显像剂,与多巴胺转运体的结合具有高度特异性,同时受患者治疗药物因素的干扰较小,是一种良好的临床诊断类的显像剂。目前,^11C-β-CFT已应用于人类神经病学方面疾病的研究,如精神分裂症、PD等,^11C-β-CFT PET显像可以评价疾病病理、生理过程,便于临床诊断及监测疾病治疗效果等。笔者就近年来^11C-β-CFT PET显像在PD中的应用作一综述。

多巴胺转运蛋白PET成像诊断帕金森病

目的:探讨多巴胺转运蛋白(DAT)显像诊断帕金森病的价值。材料和方法:对18例正常人、31例晚期帕金森病(PD)患者分别进行11C-β-CFTPET显像,采用感兴趣区(ROI)及统计参数图(SPM)进行分析,比较正常组与PD组之间的差异。结果:ROI显示PD组尾状核及壳核各区域DAT摄取明显低于对照组,重侧基底节DAT减少较对侧明显,重侧的尾状核头、体及壳核前、中、后的区域内CFT摄取值分别为轻侧的94.6%、87.0%、89.6%、91.8%、95.4%。SPM图像显示DAT减低区域主要集中在两侧尾状核、壳核区域,以壳核中后部减低为著,重侧DAT减低区域明显大于轻侧。结论:11C-β-CFTPET显像能够客观显示帕金森病DAT不对称性代谢改变的区域,有助于帕金森病的诊断和疗效评价。SPM分析为一种更全面、准确的统计方法。

2β-甲酯基-3β-(4-氟苯基)去甲基托烷的合成

以可卡因为原料 ,经水解、脱水、甲酯化、4 氟苯基溴化镁格氏反应、脱N 甲基等反应制备 2 β 甲酯基 3β (4 氟苯基 )托烷 (WIN35 ,4 2 8;β CFT)及 2 β 甲酯基 3β (4 氟苯基 )去甲基托烷 (nor β CFT)。化合物的结构经红外光谱、紫外光谱。