Pharmacokinetic performance of the nitrendipine intravenous submicron emulsion in rats

To compare pharmacokinetic behaviors of nitrendipine submicron emulsion with nitrendipine solution following intravenous administration in rats.The plasma concentrations were analyzed by ultra-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry detection(UPLC-MS/MS)through a new validated method.The pharmacokinetic parameters of the nitrendipine submicron emulsion and nitrendipine solution were as follows:AUC_(0-t) 900.76±186.59 versus 687.08±66.24 ng h/ml,C_(max) 854.54±159.48 versus 610.59±235.99 ng/ml,t_(1/2)2.37±1.99 versus 2.80±2.69 h.The relative bioavailability of nitrendipine submicron emulsion to nitrendipine solution was 131.4±11.3%.The developed methods could meet the requirements of bioanalysis.Compared to the solution injection,intravenous submicron emulsion presents higher systematic exposure which can help to improve the therapeutic efficacy.

Urinary metabolomics study of Xiangdan submicron emulsions on a rat model of myocardial ischaemia

Objective:The aim of this study was to discover the potential biomarkers changes on a rat model of isoproterenol (ISO) induced myocardial ischaemia before and after treatment with a Xiangdan submicron emulsion and to explore the unclearing mechanisms by urinary metabolomics.Methods:Three active traditional Chinese medicine (TCM) ingredients were formulated into a lyophilized submicron emulsion powder with hydroxypropyl-β-cyclodextrin encapsulation by high pressure homogenization technology.The three ingredients were given both separately and combined,and the corresponding effects of the three drugs were compared.Principal component analysis (PCA) and the HPLC-UV analytical method was applied to explore the change of composition of urine metabolites in a rat model of isoproterenol induced myocardial ischaemia.Results:Analytical methods measuring the three active ingredients in urine samples were established.PCA score plots revealed that the therapeutic effect of the Xiangdan submicron emulsion was more significant than that of the Xiangdan injection.There was a synergistic effect among the three active ingredients.Furthermore,studies of rat metabolism changes and structure analysis of biological markers indicated that the mechanism of Xiangdan formulations was related to the inhibition of abnormal tryptophan metabolism.Conclusion:Xiangdan preparations had a confirmed effect in the treatment of coronary heart disease,especially with the novel Xiangdan submicron emulsion formulation.Urinary metabolomics methods to monitor special biomarker changes is an excellent method to reveal the mechanism of action of TCM drugs.

地塞米松棕榈酸酯亚微乳注射液的制备及质量评价

目的制备地塞米松棕榈酸酯亚微乳注射液,对其理化特性和安全性进行评价。方法利用高压均质法制备地塞米松棕榈酸酯亚微乳注射液,以粒径和包封率为评价指标,通过响应面法优化处方中油相(大豆油与中链甘油三酸酯质量比1∶1)、蛋黄卵磷脂和泊洛沙姆188(F68)的用量。对优化处方所得亚微乳的粒径、多分散性指数(PDI)、Zeta电位、pH值、载药量、包封率、渗透压、游离脂肪酸及溶血性进行评价,并考察其稳定性和体外释放行为。结果通过响应面设计得优化处方量为大豆油为5%,中链甘油三酸酯为5%,蛋黄卵磷脂为1.2%,F68为0.3%。测得优化处方亚微乳粒径为(188.1±2.5)nm,PDI为0.093±0.025,Zeta电位为(-38.4±0.643)mV,pH值为7.12±0.13,载药量为(3.96±0.05)mg·mL^(-1),包封率为(97.9±0.28)%,渗透压为(294±1)mOsmol·kg^(-1)。游离脂肪酸值符合要求,稳定性试验结果表明,该亚微乳可在(4±2)℃、避光条件下稳定贮存12个月;溶血实验结果中最大溶血率为1.83%;体外释放结果符合一级动力学模型。结论通过响应面法优化所制备的地塞米松棕榈酸酯亚微乳性质稳定、安全性较高,具有一定的缓释效果。

基于“药辅合一”的甘草次酸-蓖麻油亚微乳研究

目的基于“药辅合一”的理念,优化甘草次酸-蓖麻油亚微乳的处方及制备工艺,并对其质量进行评价。方法通过单因素实验筛选油相和乳化剂,以浊度和粒径为考察指标,采用响应面法优化甘草次酸-蓖麻油乳剂处方,并考察其制备工艺。通过测定粒径、稳定性、pH、体外释放等指标综合评价亚微乳质量。结果优选的处方中,蓖麻油为10%、聚山梨酯-80为2.5%、三油酸山梨坦为0.9%,磷酸盐为0.24%,含药量为(2.94±0.02)mg·mL^(-1),平均粒径为(197.3±2.5)nm,多分散指数(PDI)为(0.19±0.01),且离心稳定性良好。结论此方法构建“药辅合一”的甘草次酸-蓖麻油亚微乳较稳定,有利于进一步开发。

聚唾液酸修饰的白藜芦醇亚微乳的制备与优化

目的制备白藜芦醇亚微乳制剂并采用星点设计效应面法对处方进行优化,获得最优处方。方法以中链甘油三酸酯(MCT)为油相,聚唾液酸-十八胺(PSA-C18)为乳化剂,大豆卵磷脂(SPC-98A)为助乳化剂,采用超声法制备白藜芦醇亚微乳。并采用星点设计效应面法,以离心稳定常数(Ke)与药物总含量(Con)为考察指标作响应面,通过粒径、Zeta电位和透射电子显微镜的测定,筛选出最佳处方和制备工艺。结果制备的白藜芦醇亚微乳制剂离心稳定常数相对较小,药物总含量相对较高,且制备的白藜芦醇乳剂具有较高稳定性。确定最优处方为:1%白藜芦醇、5%MCT、0.5%PSA-C18、0.1%SPC-98A。白藜芦醇亚微乳的平均粒径为(93.7±3.5)nm,多分散指数(PDI)为0.295,Zeta电位为(-36.7±2.7)mV。

明胶修饰的β-胡萝卜素亚微乳的制备与处方优化

目的采用Design-Expert 11软件,制备和优化明胶修饰β-胡萝卜素亚微乳。方法以大豆油作为油相,明胶作为乳化剂,磷脂作为助乳化剂,通过超声法制备亚微乳,并采用星点设计-效应面法设计处方,以载药量、离心稳定常数和平均粒径作为响应面的考察指标,筛选出β-胡萝卜素亚微乳的最优处方。结果最优处方为:5.00%大豆油、0.20%明胶、0.792%磷脂,制备的明胶修饰的β-胡萝卜素亚微乳的载药量较高、离心稳定性常数较小和平均粒径较小。结论表明该处方制备的β-胡萝卜素亚微乳具有优异的载药量和稳定性。

丁酸氯维地平亚微乳静脉注射液的制备及质量评价

目的制备丁酸氯维地平静脉亚微乳注射液,以期进行质量评价。方法采用高压均质法制备丁酸氯维地平亚微乳注射液,并以粒径、包封率为评价指标,通过响应面试验设计优化处方,对乳剂粒径、多分散指数(polydispersity index,PDI)、Zeta电位、pH值、渗透压、载药量、包封率、过氧化值和游离脂肪酸值进行评价,考察其稳定性及溶血率。结果通过响应面试验设计得到优化处方用量:大豆油为10%、中链甘油三酯(medium chain triglycerides,MCT)为10%、蛋黄卵磷脂为1.2%、泊洛沙姆188为0.3%。根据最优处方制得亚微乳粒径为(238.4±0.5)nm,PDI为0.067±0.019,Zeta电位为(-32.8±0.6)mV,pH为7.21±0.07,渗透压为(296±1)mOsmol·kg^(-1),载药量为(0.50±0.02)g·L^(-1),包封率为(98.96±0.62)%,过氧化值、游离脂肪酸值均符合质量要求。稳定性研究显示亚微乳在(4±2)℃条件下可以稳定保存6个月,溶血试验结果表明其溶血率低于安全阈值。结论优化制备的丁酸氯维地平亚微乳性质稳定,安全性高,有一定开发前景,有望用于进一步临床前研究。

Synthesis of submicron-sized peanut-shaped poly(methyl methacrylate)/polystyrene particles by seeded soap-free emulsion polymerization

Submicron-sized peanut-shaped poly（methyl methacrylate）/polystyrene （PMMA/PS） particles were successfully synthesized by seeded soap-free emulsion polymerization of styrene on the spherical crosslinked PMMA seed particles. The obtained peanut- shaped particles showed a novel internal morphology： PS phase formed one domain which linked to the other domain having PMMA core encased by PS shell.

地西泮亚微乳注射液处方及制备工艺的研究

目的:确定地西泮亚微乳注射液的制备处方及工艺。方法:采用二级高压均质法制备地西泮亚微乳注射液,分别考察了高压均质条件,油相组成,乳化剂及稳定剂用量,pH调节,灭菌过程对制剂稳定性的影响。结果:采用15%油相(MCT与LCT等比例混合),1.2%豆磷脂,0.06%油酸钠,2.5%甘油,均质前调节至pH 8.0,以20℃,80 MPa压力均质6-10次,所制备的地西泮亚微乳注射液在4-25℃下12个月内理化性质没有明显变化。结论:本品具有良好的物理化学稳定性。

葛根素亚微乳的制备及体内抗溶血评价

目的制备葛根素亚微乳,并对葛根素亚微乳体内的抗溶血进行评价。方法以复合物-相转变-高压乳化法制备葛根素亚微乳,以红细胞数,血浆结合珠蛋白,血浆血红蛋白,红细胞渗透脆性等血液参数值为评价指标,以市售葛根素注射液为对照,进行葛根素亚微乳体内抗溶血评价研究。结果相转变乳化法制备的葛根素亚微乳的理化性质稳定,平均粒径188.14nm,Zeta电位-29.03 mV,包封率89.72%。体内溶血实验结果表明,葛根素亚微乳组家兔的红细胞数,血浆结合珠蛋白,血浆血红蛋白,红细胞渗透脆性等水平与空白对照组没有显著性差异,而市售葛根素注射液组家兔出现了血管内溶血现象。结论相转变乳化法制备的葛根素亚微乳理化性质稳定,凭借亚微乳载药系统对葛根素的包合作用,减轻了葛根素血管内溶血的不良反应,更安全有效。

紫苏醇亚微乳剂的制备及其HPLC法测定

按优化处方制备了紫苏醇亚微乳,并考察了其粒径、ζ电位、pH。优化处方所得亚微乳的平均粒径为(271.7±0.75)nm,ζ电位为(41.53±0.15)mV。HPLC法测定制剂含量,采用C18柱,以乙腈-水(40∶60)为流动相,检测波长210nm。紫苏醇在10～250mg/L浓度范围内线性良好(r=0.9996),三个浓度样品的回收率分别为102.8%、107.4%、101.5%,日内和日间RSD分别为0.78%、0.26%、0.20%和1.17%、1.23%、1.47%。

葛根素亚微乳的制备及表征

为降低葛根素的溶血副反应,制备葛根素亚微乳,进行处方及工艺优化,并考察其理化特征。结合磷脂复合物技术,采用相转变-超声乳化法制备葛根素亚微乳,以平均粒径、跨距、包封率和总评“归一值”为评价指标,采用中心优化设计考察乳化时间、搅拌转速、超声时间的影响,对结果进行多元线性和二项式拟合,利用效应面法优化最佳工艺条件。各指标二项式拟合方程均优于多元线性回归方程,确定最佳工艺条件:乳化时间为15 min,搅拌转速为2000 r.min-1,超声时间为30 min,制备的葛根素静注亚微乳的平均粒径为228.23 nm,跨距0.6284,包封率为84.32%,含量为9.98 mg.mL-1,zeta电位为-29.03 mV。结果表明,相转变-超声乳化法制备的葛根素亚微乳粒径小,分布均匀,包封率高,稳定性好,理化指标稳定。

大蒜油亚微乳的安全性及体外抗真菌作用

目的考察大蒜油亚微乳的安全性及体外抗真菌作用。方法急性毒性试验为小鼠尾静脉注射给药,测定LD50;采兔血配制成体积分数为2%的红细胞混悬液,进行溶血试验;新西兰大耳兔左、右耳缘静脉分别静滴大蒜油亚微乳或大蒜油注射液和5%的葡萄糖注射液,观察药物对血管的刺激性;用沙氏培养基以倍比稀释法测定大蒜油亚微乳、大蒜油注射液、氟康唑注射液对白色念珠菌、热带念珠菌、新型隐球菌、烟曲菌的最小抑菌浓度(MIC)。结果大蒜油亚微乳的LD50为282.0 mg.kg-1,大蒜油注射液为167.2 mg.kg-1;大蒜油亚微乳无溶血作用,无血管刺激性;大蒜油亚微乳对白色念珠菌、热带念珠菌、新型隐球菌及烟曲菌的最小抑菌浓度(MIC)分别为50、25、502、5 mg.L-1,大蒜油注射液对上述4种菌的MIC分别为50、50、100、25 mg.L-1。结论大蒜油亚微乳的LD50是大蒜油注射液的1.7倍,安全性好于大蒜油注射液;大蒜油制成亚微乳后仍具有较强的抗真菌作用。

静脉亚微乳研究进展及其在现代中药研究中的应用

通过检索亚微乳给药系统近年来的国内外文献,并对其进行分析、归纳,从亚微乳给药系统的亚微乳形成机制、制备方法、稳定性相关因素、在现代中药的应用情况等方面进行综述,并指出亚微乳给药系统具有广阔的发展前景。

星点设计-效应面优化法优化注射用Cheliensisin A冻干乳剂

目的优化注射用Cheliensisin A冻干乳剂的处方。方法以高压乳匀法制备乳剂,加适当冻干保护剂冻干,以冻干制剂的外观、加水复溶情况、粒径及多相分散系数(PDI)为指标,采用星点设计-效应面优化法确定较优处方。结果大豆磷脂、中链脂肪酸酯和Cheliensisin A的浓度分别为4%、15%和0.2%时,制得的Cheliensisin A冻干乳剂外观结实、光滑平整;加水再分散性好;粒径为168±5 nm;PDI为0.133±0.070;适合静脉给药。结论应用星点设计-效应面优化法能够快速方便地筛选出Cheliensisin A冻干乳剂的较优处方。

槲皮素亚微乳在小鼠体内药代动力学及组织分布研究

目的:研究槲皮素注射液、槲皮素亚微乳注射剂静脉注射后在小鼠体内的药代动力学过程及组织分布。方法:采用反相高效液相色谱法测定小鼠血浆和组织中的槲皮素浓度。结果:槲皮素亚微乳剂在各组织中的分布顺序依次为肝>血>肾>脾>肺>心>脑,且其在血浆、肝、脾、肾、脑中的AUC0→t显著高于普通注射液(P<0.05),在肝、脑、脾、肾中的Rte、Re均大于1。结论:槲皮素亚微乳剂静脉注射液能明显改变槲皮素在小鼠血浆中的药代动力学特征,并具有明显的肝、脑、脾、肾组织中的靶向定位特征。

酒石酸长春瑞滨亚微乳注射液的稳定性

目的采用SolEmul技术制备酒石酸长春瑞滨亚微乳注射液并考察影响其稳定性的因素。方法以乳剂的外观、粒径及分布、包封率、有关物质、含量、游离脂肪酸值、过氧化值等为评价指标,观察制剂在高温、强光、振摇、冻融循环、加速试验、长期试验中的变化。结果高温强光条件下药物含量降低,10 d内分别下降为90.3%,95.0%,且有关物质含量10 d内>2.5%;冰冻条件下制剂的粒径变大,分布变宽。制剂振摇后粒径变化不大,(6±2)℃条件下18个月的贮藏期内的各项指标变化均不显著。结论该处方制备的VRB亚微乳贮藏条件应为:(6±2)℃下遮光贮存,制剂在18个月内质量稳定,储存过程中要避免高温、强光,不可冰冻。

注射用多烯紫杉醇亚微乳的制备

目的制备静脉注射用多烯紫杉醇亚微乳;对其理化性质和溶血性进行考察。方法采用高压匀质法制备多烯紫杉醇亚微乳。在最佳处方的基础上,考察制备工艺因素对乳剂的影响。考察亚微乳的粒径和ζ-电位以及制剂的含量。采用紫外分光光度法判断其有无溶血发生。结果亚微乳粒度分布均匀,药物含量质量分数达到90%以上;试管溶血试验阴性。结论多烯紫杉醇制备成静脉注射亚微乳后可以减少不良反应,提高稳定性。

复方鸦胆子油亚微乳注射液中油酸在大鼠体内的药物动力学

目的研究复方鸦胆子油亚微乳静脉给药在大鼠体内的药物动力学特征，并与鸦胆子油和薏苡仁油单方乳剂进行比较。方法大鼠尾静脉注射2mL·kg^-1复方鸦胆子油亚微乳、鸦胆子油乳及薏苡仁油乳，建立柱前衍生化HPLC-UV法测定血浆中的油酸浓度。结果油酸质量浓度在52．08～868．0mg·L^-1内线性良好（r=0．9992），方法回收率大于9596，日内、日间精密度RSD〈15％。采用统计矩的非隔室动力学理论对复方鸦胆子油亚微乳、鸦胆子油乳及薏苡仁油乳的血药数据进行处理，Pmax分别为（1．749±0.240）、（1．568±0．470）和（1．222±0．388）g·L^-1，t1/2分别为（23．43±6．13）、（25．56±4．10）和（21．30±7．34）min，AUC分别为（61．2±15．2）、（55．2±12．7）和（41．1±15．1）min·g·L^-1。结论方法灵敏度高、准确、可靠。3种乳剂在大鼠体内生物学过程主要以乳滴的分布、消除为主，三者的药物动力学参数之间无显著性差异。

石芎挥发油亚微乳的制备工艺和稳定性研究

目的制备石芎挥发油亚微乳,并对其稳定性进行考察。方法对石芎挥发油亚微乳的处方和制备工艺进行研究,分别采用正交试验、单因素试验对处方和制备工艺进行优化。结果优化处方和制备工艺条件为:石芎挥发油10 g、大豆油5 g、油酸0.7 mL、磷脂1.2 g、甘油2.2 g、泊洛沙姆188(F-68)1.2 g,加水至100 mL,以80 MPa的压力高压乳匀6次。结论所制亚微乳处方合理,样品符合《中国药典》中有关亚微乳的质量标准,样品稳定。