(S)-普萘洛尔的合成、应用及剂型研究进展

(S)-普萘洛尔是一种重要的β受体阻滞剂,用于治疗心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进等多种疾病。本文综述了迄今为止用于制备(S)-普萘洛尔的化学合成方法,如不对称拆分法、手性源合成法和不对称催化法。讨论了(S)-普萘洛尔口服和外用等多种新剂型,以及(S)-普萘洛尔在心血管疾病、焦虑症、甲状腺功能亢进、特发性震颤等疾病上的应用。本文期望为(S)-普萘洛尔的合成方法、应用和剂型研究提供参考。

高效液相色谱法测定盐酸普萘洛尔中同分异构体杂质β-普萘洛尔的含量

目的建立HPLC法测定盐酸普萘洛尔中同分异构体杂质β-普萘洛尔的含量。方法采用YMC-Pack ODS-AQ(150 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以十二烷基硫酸钠和磷酸二氢四丁基铵溶液-乙腈(70∶30)为流动相A,以十二烷基硫酸钠和磷酸二氢四丁基铵溶液-乙腈(30∶70)为流动相B,在线等度洗脱A-B(70∶30),流速为0.8 mL·min^(-1),检测波长为225 nm,进样体积为20μL。结果β-普萘洛尔检测限为0.1 ng,定量限为0.3 ng;β-普萘洛尔在0.015~1.981μg·mL^(-1)内呈良好的线性关系(r=0.9999);低、中、高水平的平均回收率分别为99.06%、100.4%、100.5%,RSD分别为0.18%、0.10%、0.060%(n=3)。结论本法简便、灵敏、准确、可靠,可为盐酸普萘洛尔原料药中β-普萘洛尔的质量控制提供参考。

三种不同β受体阻滞剂治疗小鼠血管瘤的实验研究

目的:比较三种不同β受体阻滞剂对小鼠血管瘤(EOMA细胞)细胞体内外的影响,初步探讨普萘洛尔对小鼠血管瘤的治疗作用及可能机制,为β受体阻滞剂治疗婴幼儿型血管瘤提供参考。方法:体外培养EOMA细胞,用不同浓度美托洛尔、普萘洛尔、布托沙明作用EOMA细胞,作用24 h。应用MTT法检测细胞存活率、吖啶橙染色检测细胞凋亡情况,观察美托洛尔、普萘洛尔、布托沙明对EOMA细胞体外增殖和凋亡的影响。体内实验将EOMA细胞移植裸鼠,待肿瘤体积生长至100 mm3,将动物随机分为4组,分别为对照组、美托洛尔组、布托沙明组和普萘洛尔组,药物组按2 mg/(kg·d)灌胃给药,对照组给予等体积的生理盐水(NS),每两天测量肿瘤体积大小。实验结束时收集血清,酶联免疫吸附实验检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达水平。结果:体外实验显示,普萘洛尔作用24 h后,EOMA细胞存活率随剂量增加逐渐下降,50μmol/L时有显著差异(P<0.05),药物增加至800μmol/L,细胞存活率接近10%。吖啶橙染色显示50μmol/L时凋亡细胞显著增多。美托洛尔、布托沙明作用24 h后,100μmol/L时细胞存活率与对照组相比有显著差异(P<0.05),800μmol/L时细胞存活率下降至20%,明显高于相同浓度的普萘洛尔组,存在显著性差异(P<0.05)。吖啶橙染色亦出现相似的规律。体内实验显示,实验结束时美托洛尔、布托沙明小鼠和普萘洛尔药物组的肿瘤体积分别为(1 642.8±89.3)、(1 529.3±119.1)和(752.7±46.5)mm3,与对照组小鼠的肿瘤体积(2 023.3±123.07)mm3相比明显减少(P<0.001)。美托洛尔、布托沙明小鼠和普萘洛尔药物组血清中VEGF分别水平为(606.5±105.8)pg/ml、(534.3±243.2)pg/ml和(420.1±123.7)pg/ml,明显低于PBS对照组的[(825.8±145.7)pg/ml,(P<0.05)],TNF-α结果依次是(301.3±62.3)pg/ml、(305.1±53.8)pg/ml和(288.8±59.5)pg/ml,明显低于正常对照组[(444±100.4)pg/ml,(P<0.05)]。结论:三种β受体阻滞剂均可在体外有效抑制小鼠血管瘤EOMA细胞的增殖并促进细胞凋亡普萘洛尔的这一作用较布托沙明和美托洛尔明显。三种β受体阻滞剂不同程度的抑制小鼠血管瘤的生长,其中普萘洛尔的抑制作用明显强于美托洛尔和布托沙明。三种β受体阻滞剂均可降低体内VEGF和TNF-α的水平。提示普萘洛尔对小鼠血管瘤的作用可能与β1和β2受体协同作用有关,其治疗血管瘤的机制可能与VEGF和TNF-α有关。

新型衍生化β-环糊精液相色谱键合相拆分和测定人体血浆中普萘洛尔对映体

采用对硝基苯氨基甲酸酯衍生化6-叠氮基β-环糊精,将衍生化的配体与含炔键的SBA-15硅胶进行点击反应（ Click chemistry ）,合成新型对硝基苯氨基甲酸酯化β-环糊精键合 SBA-15硅胶手性固定相（ NPCSP）。在极性有机溶剂模式下,成功实现了β-受体阻滞剂普萘洛尔对映体的快速手性分离,探讨了流动相中甲醇含量、冰醋酸与三乙胺的浓度和温度等对其手性分离的影响。优化的色谱条件为：流动相组成为乙腈-甲醇-冰醋酸-三乙胺（90：10：1.25：2.25, V/V）,温度为288 K,流速为0.5 mL/min,进样量为20μL,波长为290 nm。该条件下的分离度为2.04,拆分时间短（〈15 min）。以氢氯噻嗪为内标,采用HPLC-MS选择离子监测模式（[M＋H]＋ m/z 260.10）定量测定血浆中普萘洛尔的含量,在2.5~250μg/L的浓度范围呈良好的线性关系,检出限（S/N=3）为1μg/L。结果表明,本手性固定相对普萘洛尔对映体具有良好的手性拆分能力,所建立的分析方法灵敏、准确、简便、快速,可用于人体血浆中普萘洛尔对映体的测定及药代动力学研究。

葛根素及心得安局部应用对家兔脑软膜微循环的影响

本研究采用颅骨开窗法,直接观察了局部滴加葛根素(5%,0.1ml)及心得安(0.5%,0.1ml)对麻醉兔脑软膜微循环的影响。结果发现,葛根素及心得安可分别使微动脉的管径增加41%及37%(P 均<0.01),血流速度增加分别为10%及11%(P 均<0.05),同时,毛细血管开放数目增多。但对微静脉影响较小。葛根素及心得安扩张微动脉,增加血流速度的作用呈浓度依赖性。

婴幼儿血管瘤的诊断与治疗

婴幼儿血管瘤(IH)是儿童最常见的良性肿瘤,60%以上发生于头颈部,其大小、形态、生长情况、消退后的残余病变和对治疗的反应程度等个体差异很大。根据病史和临床表现,一般均能明确诊断,必要时可做彩色超声和(或)磁共振辅助诊断。血管瘤的治疗手段包括药物治疗、激光治疗和手术治疗3大手段,需根据部位、大小、类型、分期等选择合适的治疗方法。普萘洛尔因疗效、耐受性和安全性均优于糖皮质激素,现已成为首选的一线治疗药物,但其远期影响有待观察和评价。IH的最快速增殖期约在出生后2个月完成,如需全身治疗,最好在3个月前开始。治疗的目的是控制血管瘤生长,加速消退,减少后遗症。

β肾上腺素能受体阻断剂诱导胰腺癌细胞株PC-2凋亡的实验研究

目的观察β肾上腺素能受体阻断剂是否通过诱导胰腺癌细胞凋亡而产生抑制效应。方法利用特异性β1肾上腺素能受体阻断剂美托洛尔、广谱β肾上腺素能受体阻断剂普萘洛尔、特异性β2肾上腺素能受体阻断剂丁氧胺干预诱导人胰腺癌PC-2细胞。RT-PCR和Western blot检测PC-2细胞β受体的表达。用Hoechst 33342荧光染色,TUNEL染色和Annexin V-FITC/PI流式细胞仪观察和分析PC-2细胞凋亡情况,用Western blot检测Caspase-3,Caspase-9和Caspase-8的表达。结果PC-2细胞表达β1和β2肾上腺素受体,尤以β2受体的表达占优势。Hoechst33342荧光染色、TUNEL染色和流式细胞仪分析表明三种受体阻断剂均诱导了PC-2细胞的凋亡,TUNEL染色法结果显示丁氧胺诱导的细胞凋亡率[(15.4±1.99)%]强于普萘洛尔[(11.25±1.95)%],而普萘洛尔诱导的细胞凋亡率优于美托洛尔[(7.62±1.46)%]。流式检测结果显示丁氧胺诱导的细胞凋亡率[(16.2±1.58)%]优于普萘洛尔[(14.7±1.96)%],而普萘洛尔诱导的细胞凋亡率高于美托洛尔[(6.29±1.77)%]。Western blot分析显示三种受体阻断剂诱导了Caspase-3和Caspase-9活性片段的表达,而Caspase-8未受影响。结论β肾上腺素能受体阻断剂可诱导胰腺癌细胞凋亡,主要是通过阻断β2受体发挥内源性凋亡效应。

不同剂量普萘洛尔对去卵巢大鼠骨密度和生化指标的影响

目的观察盐酸普萘洛尔片对去卵巢大鼠骨密度(BMD)、骨代谢标志物的影响。方法将60只大鼠随机分组:假手术组,模型空白组(生理盐水),高剂量组[20 mg/(kg.d)],中等剂量组[5 mg/(kg.d)],低剂量组[1 mg/(kg.d)]。假手术组在卵巢附近切除等量脂肪组织,其余各组行双侧卵巢摘除手术,术后3个月后,检测骨密度,之后,假手术组和模型空白组给予生理盐水,其余根据剂量不同每日给予大鼠灌胃相应剂量普萘洛尔水溶液。分别于第4周和第8周,检测各组BMD及骨代谢生化指标。结果假手术组均高于各组(P<0.01),低剂量和中等剂量组高于高剂量组和生理盐水组(P<0.05),高剂量组与生理盐水组无统计学差异(P>0.05)。结论低剂量的普萘洛尔对于骨质疏松大鼠模型,可抑制骨量丢失,增加成骨细胞活性。高剂量的普萘洛尔对于骨量调节不明显。

(S)-普萘洛尔的立体有择合成

以（Ｒ）－１，２－丙酮缩甘油为原料，经过甲基苯磺酰氯酯化、α－萘酚亲核取代、环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等５步反应，合成（Ｓ）－普萘洛尔，总收率４１％，光学纯度９８％ｅ．ｅ．。

静脉曲张套扎术与口服β-受体阻滞剂对预防首次静脉曲张破裂出血效果的荟萃分析

目的评价内镜下食管静脉曲张套扎术(EVL)与口服β-受体阻滞剂对预防肝硬化患者首次食管胃底静脉曲张破裂出血的效果。方法检索Pubmed/Medicine、中国生物医学文献服务系统等数据库,已经发表的关于EVL与口服β-受体阻滞剂对预防首次食管胃底静脉曲张破裂出血的临床随机对照研究,检索时间至2017年4月。由两名评价员对检索文献进行数据提取、质量评价,并运用Stata12.0软件对数据进行统计分析。结果共检索文献545篇,其中纳入文献14篇,总样本量为1 441例,纳入文献的研究质量评分均较高。结果表明:套扎vs.普萘洛尔首次出血率RR=0.78(95%CI 0.59～1.03),I2=11%,P=0.34;套扎vs.卡维地洛首次出血率RR=1.54(95%CI 0.69～3.42),I2=38.8%,P=0.20,套扎vs.普萘洛尔出血死亡率RR=0.83(95%CI 0.52～1.34),I2=0%,P=0.954;套扎vs.卡维地洛出血死亡率RR=0.84(95%CI 0.29～2.46),I2=0%,P=0.770,套扎vs.普萘洛尔总死亡率RR=1.08(CI 0.88～1.32),I2=0%,P=0.837;套扎vs.卡维地洛总死亡率RR=0.91(CI 0.58～1.42),I2=25.2%,P=0.248;EVL与β-受体阻滞剂不良反应发生率相对危险度RR=1.19(CI 0.81～1.77),I2=87.3%,P=0。结论 EVL与口服β-受体阻滞剂在首次出血率、出血病死率、总死亡率以及不良反应方面均无明显差异,但考虑到患者依从性、医疗负担等方面,临床建议口服β-受体阻滞剂预防静脉曲张首次出血。

盐酸普萘洛尔有关物质的合成

为加强盐酸普萘洛尔的质量控制,报道了可能存在于药品中的3个有关物质——3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇(1)、N,N-双[[2-羟基-3-(1-萘氧基)]丙基]异丙基胺(2)和双[2-羟基-3-(1-萘氧基)]丙基醚(3)的合成方法:1-萘酚与环氧氯丙烷经缩合和酸性开环得到1,收率58%;普萘洛尔与3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷缩合得到2,收率30%;烯丙基-2,3-环氧丙基醚经环氧化后,与1-萘酚缩合得到3,收率38%。

婴儿血管瘤的临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗研究进展

婴儿血管瘤是婴儿常见的良性肿瘤,生后几周内出现,有明确的增殖和消退过程,可分为浅表性、深在性和混合性三类及局灶型、节段型、中间型和多发型四型。大多数婴儿血管瘤对身体不造成伤害,少数可出现功能影响或严重毁形性损害,极少数甚至危及生命。对于有潜在生命危险、严重功能影响及毁形性损害的高风险婴儿血管瘤,需要尽早口服普萘洛尔治疗。因此,临床医生应熟知婴儿血管瘤的风险等级及治疗原则,根据患儿年龄、风险等级及有无并发症,选择合理的治疗方案。

基于正交设计的毛细管电泳法分离尼卡地平等5种手性药物对映体

目的建立高效毛细管电泳法分离尼卡地平、氧氟沙星、卡维地洛、佐匹克隆和普萘洛尔5种碱性药物对映体。方法采用正交试验设计法,以羧甲基-β-环糊精(carboxymethyl-β-cyclodextrin,CM-β-CD)为手性选择剂,使用未涂层熔融石英毛细管柱,以NaH2PO4缓冲溶液为背景电解质,运行电压为20 kV。结果在最佳条件下,尼卡地平、氧氟沙星、卡维地洛、佐匹克隆和普萘洛尔的对映体分离度分别为3.8、9.8、6.2、5.7和5.0。结论 CM-β-CD对尼卡地平等5种手性药物有较高的对映体选择性。该方法简便、高效、灵敏、重现性好。

羧甲基-β-环糊精取代度对毛细管电泳手性拆分普罗帕酮和普萘洛尔对映体的影响

目的:研究羧甲基-β-环糊精取代度对毛细管电泳手性拆分普罗帕酮和普萘洛尔对映体的影响。方法:在氢氧化钠溶液中β-环糊精被氯乙酸直接羧甲基化,很方便地合成了不同取代度的羧甲基-β-环糊,并应用红外光谱和核磁共振对它们的平均取代度和取代位置进行表征,以不同取代度的羧甲基-β-环糊精为手性选择剂,系统考察运行缓冲液的浓度和pH值、手性选择剂浓度、石英毛细管温度和运行电压等因素对毛细管电泳手性拆分的影响。结果:随着羧甲基-β-环糊精取代度的增大,普罗帕酮和普萘洛尔对映体的分离随之改善;在优化条件下,两个消旋化合物都获得很好的拆分。结论:羧甲基-β-环糊精的取代度对毛细管电泳手性拆分和运行缓冲液的离子强度有重要影响,因此在手性分离中使用表征清晰的环糊精衍生物是非常重要的。

心得安对实验性心肌梗塞大鼠心肌膜β受体的影响

本文采用受体放射自显影术,以银粒数的分布与数量变化作为观察指标,对β受体阻滞剂心得安治疗实验性急性心肌梗塞(AMI)大鼠的心肌膜β肾上腺素能受体(β受体)的影响进行研究.左冠状动脉前降支(LAD)结扎后一周引起心肌梗塞区内[3H]DHA结合位点数显著降低,在非梗塞区亦降低.结扎LAD应用心得安(100ug/kg)治疗一周后梗塞区[3H]DHA结合位点数明显回升,而非梗塞区则进一步降低.引人注目的是,心得安治疗后,[3H]DHA结合位点数在梗塞区/非梗塞区的比值由LAD结扎时的0.24上升为0.87,接近于假手术对照组的0.97.结果证明,心得安是直接作用于心脏的β受体,可能还通过调整了梗塞区与非梗塞区β受体的平衡,改善了心室的顺应性和提高了梗塞心脏的收缩协同作用.从而对AMI的心脏起到保护和治疗作用.

阻断β-AR加速鸡胰岛素低血糖休克的研究

在成年鸡上禁食４８小时后进行了阻断β－ＡＲ加速胰岛素低血糖休克的研究。试验鸡先注射心得安（１ｍｇ／ｋｇ）阻断β－ＡＲ，对照鸡先注射同剂量生理盐水。１５ｍｉｎ后均注射胰岛素（３０ＩＵ／ｋｇ，ｉｖ）。结果：对照鸡公、母各１只在５小时内出现休克；试验鸡５小时内全部出现休克，组间差异极显著（Ｐ＜０．００１）。出现休克的潜伏期对照鸡为１８３．５±１０９．６ｍｉｎ，试验鸡缩短到９０．９±３１．３ｍｉｎ（Ｐ＜０．０１）。证明阻断β－ＡＲ可显著加速鸡的胰岛素低血糖休克。

P物质增强心血管活动中枢受体机制的探讨

采用电磁血流量计测量心输出量、颈总动脉插管测血压和心率的方法，观察麻醉家兔侧脑室注射P物质对心输出量、血压、心率的影响，分析P物质的效应与脑内参与升压反应的胆碱能M受体和肾上腺素能β受体的关系。结果如下：①例脑室注射P物质（20μg）引起心输出量增加、血压升高，心率改变不明显；②预先侧脑室注射心得安（100μg）或阿托品（150μg）处理，P物质增强心输出量和升压效应仍然存在。结果提示：P物质在脑内具有增强心血管活动的作用，其作用机制不是通过脑内M受体或β受体介导．

基于竞争包合作用的荧光光谱法测定盐酸普萘洛尔

建立了基于竞争包合作用的荧光光度法测定盐酸普萘洛尔的含量。在pH 8.4时,中性红（NR）荧光较弱,加入β-环糊精后,两者形成包合物使体系的荧光强度显著增强,而盐酸普萘洛尔能通过竞争作用将部分NR从β-环糊精的空腔中置换出来,从而使体系的荧光强度降低。通过测量体系荧光强度的降低程度可作盐酸普萘洛尔的定量测定。在激发波长为465nm和发射波长为580nm的条件下,该荧光体系的荧光强度的降低程度与盐酸普萘洛尔的质量浓度在0.10~4.0mg·L-1范围内呈线性关系,检出限（3s/k）为6μg·L-1。加标回收率在97.4%~100%之间,测定值的相对标准偏差（n=6）在0.78%~1.5%之间。本方法用于实际样品中盐酸普萘洛尔的测定,结果与传统荧光光谱法测定结果一致。

普萘洛尔修复即刻消退产生的二次创伤

恐惧消退能力的受损是创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)的标志之一。以往的研究表明,相较于延迟消退,恐惧获得后短时间内进行的消退训练不能形成长时程的消退记忆,这一现象被称为即刻消退缺损。然而,目前并不清楚这种缺损是一次性的,还是会继续影响其后的重消退。实验1中,大鼠在恐惧习得后1小时(即刻消退)或24小时(延迟消退)开始进行消退训练,24小时后进行重消退,再24小时后进行消退记忆的测试。结果显示,与延迟消退相比,即刻消退效果缺损,并引起第二天的重消退也出现效果缺损。实验2中,恐惧获得后立即给予大鼠盐水或β-肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔(10 mg/kg,i.p.),然后测试即刻消退和重消退的效果。结果显示,普萘洛尔虽没有阻止即刻消退的缺损,但避免了重消退出现缺损。总之,严重创伤后的即刻消退不但无法有效抑制恐惧反应,还可能造成二次创伤,会损害恐惧消退能力,而普萘洛尔可修复即刻消退引起的重消退缺损。这些结果将有助于我们加深对PTSD病理机制和早期干预后果的认识。

气相色谱-质谱法同时测定动物性食品中8种β-兴奋剂的残留量

目的:应用OasisMCX固相萃取净化、气相色谱-质谱同时测定动物组织样品中8种β-兴奋剂(克伦特罗、沙丁胺醇、妥布特罗、特布它林、喷布特罗、心得安、倍他索洛尔、非诺特罗)的残留量。方法:样品粉碎后经β-葡萄糖醛苷酶水解用乙酸钠缓冲溶液提取,MCX固相萃取柱进一步净化,再用N,O双(三甲基硅基)三氟乙酰胺-三甲基氯硅烷(BSTFA+TMCS,99+1)衍生化,用美托洛尔(metoprolol)为内标。采用选择离子监控模式(SIM)检测,GC/MS测定分析。结果:8种β-兴奋剂不同水平的加标回收率范围为51.9%～101.7%(n=6),相对标准偏差为2.7%～16.0%(n=6)。结论:本方法操作简单,灵敏度高,选择性和重复性好。