J Urol:β3-肾上腺素受体激动剂治疗儿童膀胱功能障碍系统回顾和meta分析

神经源性逼尿肌过度活动(neurogenic detrusor overactivity,NDO)是指明确的神经系统病因(例如脊髓损伤或中枢神经系统损害)导致的在膀胱充盈中逼尿肌发生不自主收缩。传统上通过抗毒蕈碱药或清洁间歇导尿术(clean intermittent catheterization,CIC)来治疗NDO,但是长期使用抗毒蕈碱药物可能导致多种不良反应,包括便秘、口干及神经系统症状等。例如使用奥昔布宁引起的焦虑、镇静、意识模糊、健忘和梦境异常等,在儿童患者中往往更常见,抗毒蕈碱药物所致认知相关不良反应常导致儿童患者停药甚至更严重的后果。

新型减肥药β_3-肾上腺素受体激动剂

β3 肾上腺素受体激动剂通过刺激白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的非颤栗产热作用 ,起到抗肥胖作用 ;通过增加脂肪组织对胰岛素的敏感性和反应性 ,起到抗糖尿病的作用 ;另外 。

β_3-肾上腺素受体激动剂的研究进展

β3 肾上腺素受体 (β3AR)主要存在于具有产热功能的棕色和白色脂肪细胞上 ,β3AR激动剂可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗 ,纠正产热不足 ,临床用于治疗糖尿病和肥胖症。文中对 β3AR激动剂的结构类型及部分处于临床研究阶段的药物进行了综述。

β_3受体激动剂对心力衰竭大鼠β_3-肾上腺素能受体基因表达及其对细胞凋亡的影响

目的 研究β3受体激动剂 (BRL 37344 )对异丙肾上腺素诱导的心力衰竭 (心衰 )大鼠β3肾上腺素能受体 (β3AR)基因表达水平的影响 ,探讨β3AR在心衰中的作用。方法 将 Wistar大鼠随机分为 : 组(正常对照组 10只 )、 组 (正常用药组 10只 )、 组 (心衰组 30只 )和 组 (心衰用药组 35只 )。 组和 组尾静脉注射 BRL 37344为 0 .4 nm ol· kg- 1 · min- 1 ,每周 2次 ,连续 6周 ; 组和 组尾静脉注射等量生理盐水。 6周后检查以下指标 :血流动力学变化 ;免疫组织化学和 Western Blot法测定 β3AR蛋白表达 ;逆转录聚合酶链反应 (RT PCR)方法测定 β3AR m RNA表达 ;原位缺口末端标记法 (TUNEL)检测心肌细胞凋亡。结果 1与 组比较 , 组、 组、 组左室收缩末压 (PES)、左室压力最大上升速率 (dp/ dtm ax)和左室压力最大下降速率 (dp/ dtmin)逐渐减小 ,左室舒张末压 (PED)和左室等容舒张时间常数 (Tc)逐渐增加。 组与 组比较仅 PED出现统计学差异 (P<0 .0 5 ) ,其余各组间两两比较均有差异 (P<0 .0 1或 P<0 .0 5 ) ;2β3AR蛋白及其 m RNA表达 、 组较 、 组明显增高 , 、 组间比较无显著性差异 ; 组较 组升高更明显。 3 、 组较 、 组心肌细胞凋亡数明显增加 (P均 <0 .0 1) , 、

β-肾上腺素受体激动剂与布比卡因致心肌毒性的相关性研究

目的探讨不同浓度的非选择性β-肾上腺素受体激动剂与布比卡因致心肌毒性的相关性。方法选取成年雄性SD大鼠19只,按β-肾上腺素受体激动剂治疗浓度分为低剂量组(5.0μg/ml,6只)、中剂量组(10.0μg/ml,6只)和高剂量组(15.0μg/ml,7只)。建立动物造模:大鼠在10%水合氯醛腹腔注射麻醉后,经尾静脉以0.75mg/(kg?min)的速率持续给予布比卡因12min,40s后停止给药,期间若心电图表现为QT间期延长,则可判断布比卡因致心肌毒性,随后分别抽取肾上腺素2μg/kg、4μg/kg和6μg/kg,以生理盐水稀释至0.4ml,静脉注射,持续2~3s。于基线期(给药前)、治疗(肾上腺素给药)结束时及治疗后10min测定心室内压波形及大鼠心电图,分别记录和比较3组PR间期、QRS间期和HR等数据。结果3组基线时的左心室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP)、左心室舒张末压(left ventricular enddiastolic pressure,LVEDP)、左心室内压最大上升速率(maximum ascending rate of left ventricular internal pressure,+dp/dt max)、左心室内压最大下降速率(maximum descending rate of left ventricular internal pressure,-dp/dt max)与试验前比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。肾上腺素治疗结束时、治疗后10min时,中、高剂量组的LVSP、LVEDP、+dp/dtmax和-dp/dt max较低剂量组均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。肾上腺素治疗结束时,与基线相比3组的HR均减慢;治疗后10min时肾上腺素剂量越高,HR加快也越明显,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论肾上腺素可加重布比卡因所致心肌力学抑制效果,提高心肌毒性,但对心肌传导功能作用不明显。

基于报告基因检测的β_3肾上腺素受体激动剂筛选模型的建立与应用

目的:建立基于双荧光素酶报告基因检测的β3肾上腺素受体(β3-AR)激动剂筛选模型,并用于β3-AR激动剂的筛选。方法:应用免疫细胞化学法鉴定β3-AR在β3-CHO细胞上的稳定表达,并将pCRE-luc质粒与pRL-TK质粒共同瞬时转染β3-CHO细胞,建立一种基于双荧光素酶报告基因检测的β3-AR激动剂筛选模型。通过检测报告基因萤火虫荧光素酶与海肾荧光素酶活性的比值,来间接反映配体对β3-AR的激动活性。并以β-AR激动剂异丙肾上腺素刺激对模型的有效性进行验证,在此基础上以此模型对20种新化合物的β3-AR激动活性进行筛选。结果:β3-CHO细胞经免疫细胞化学法鉴定有特异性受体蛋白表达。通过将两个报告基因质粒转染该细胞后,与加入溶剂对照相比,加入异丙肾上腺素可显著促进荧光素酶报告基因的表达,表明该模型有效、可靠。以此模型从20个化合物中初筛出8个活性较强的β3-AR激动剂。结论:本研究建立了基于双荧光素酶报告基因检测的β3-AR激动剂筛选模型,并以此模型筛选发现了几个活性较强的β3-AR激动剂。

β_(3-)肾上腺素受体激动剂类减肥药的研究进展

β3-肾上腺素受体可调节人体热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗并纠正产热不足,可用于治疗肥胖症和2型糖尿病。选择性b3-肾上腺素受体激动剂主要有芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺两类,本文对这些化合物的研究进展进行了综述。

选择性β_3肾上腺素受体激动剂研究进展

人体β3肾上腺素受体(β3AR)激动剂对肥胖症、2型糖尿病、肠蠕动功能障碍、前列腺疾病、异常脂蛋白血症、尿频、尿失禁等疾病的动物模型均有治疗作用。现根据其化学结构分类讨论β3AR激动剂的研究进展,以便明确其构效关系,为设计活性更高、选择性更好的β3AR激动剂提供参考。

特异性β3肾上腺素能受体激动剂研究进展

β3肾上腺素受体(β3 adrenoceptor,β3-AR)主要存在于具有产热功能的棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞上。β3-AR激动剂通过刺激白色脂肪组织的脂解作用和棕色脂肪组织的产热作用,起到抗肥胖作用;同时通过增加脂肪组织对胰岛素的敏感性和反应性,它在2型糖尿病的治疗中扮演重要角色;此外,β3-AR激动剂具有胃肠道解痉作用及心血管作用。自1983年以来,β3肾上腺素受体激动剂的研制与开发在全世界已引起广泛的重视。目前已鉴定研制的β3肾上腺素受体激动剂有32种,9种尚处于开发阶段,5种处于临床试验阶段,10种已终止研发,8种没有研制报道。β3肾上腺受体激动剂的研制与开发必将为肥胖症和糖尿病的治疗提供新的手段和新思路,具有广阔的前景。

心力衰竭大鼠左心室β_3-肾上腺素能受体表达及其与心功能的关系

【目的】观察实验性心力衰竭大鼠左心室β3-肾上腺素能受体(AR)表达水平的变化及β3-AR激动时对心功能的影响。【方法】雄性成年Wistar大鼠16只,随机分为心力衰竭组(n=8)及对照组(n=8)。结扎大鼠冠状动脉前降支致心肌梗死建立心力衰竭模型;使用RT-PCR法检测左心室β3-ARmRNA的表达;观察使用β3-AR激动剂BRL37344后,左室收缩末压(LVESP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室最大压力上升和下降速率(dp/dtmax)等指标的改变。【结果】①与对照组相比,心力衰竭大鼠左心室β3-ARmRNA表达量(β3/β-actin的比值)增加(0.011vs0.028,P<0.05),所占比例[β3(/β1+β2+β3)]增加(1.2%vs5.4%,P<0.05);②静注BRL37344后,对照组LVESP、+dp/dtmax、-dp/dtmax分别下降12.2%、15.8%、11.5%,LVEDP上升9.8%;心力衰竭大鼠LVESP、+dp/dtmax、-dp/dtmax分别下降16.1%、21.7%、13.2%,LVEDP上升10.5%。【结论】心力衰竭大鼠左心室β3-ARmRNA表达明显增高,β3-AR激动时负性肌力作用明显增强。

联合应用α2-肾上腺素能受体激动剂和κ-阿片受体激动剂对复苏后家兔心肌保护的实验研究

目的观察α2肾上腺素能受体激动剂（米伐西醇，mivozer01）和κ-阿片受体激动剂（U50488H）联用是否减轻复苏后心肌损伤，改善复苏后心功能不全。方法采用体外致颤法建立家兔心搏骤停模型，室颤持续3min后复苏，30只兔随机分为五组：肾上腺素组（E）、血管加压素组（V）、U50488H组（U）、米伐西醇组（M）和米伐西醇组＋U50488H组（M＋U），于诱发室颤前15min、复苏后30、60、120、180、240min，检测心肌损伤标志物肌钙蛋白T（cTnT），并于实验结束时处死动物，光镜观察心肌组织病理学改变。结果①M＋U组cTnT值复苏后各时间点明显低于其余四组，与两常规复苏组E、V组相比差异非常显著（P〈0．01），与M组、U组差异显著（P〈0．05）。U组与E、V组在各时间点有差异（P〈0．05）。②光镜下心肌组织病理改变显示，常规复苏组（E、V组）心肌结构损伤程度最重，M组次之，U组更轻，而M＋U组明显轻于上述各组。结论联用α2-肾上腺素能受体激动剂（米伐西醇）和κ-阿片受体激动剂（U50488H）可减少心肺复苏后早期cTnT的释放．减轻心肌病理损害．改善复苏后心功能不全。

β_3-肾上腺素能受体对心力衰竭大鼠心室肌细胞内静息Ca^(2+)浓度的调控及其转导途径

目的观察β3-肾上腺素能受体(β3-AR)对心力衰竭大鼠心室肌细胞内静息Ca2+浓度([Ca2+]i)的调控及其转导途径。方法通过结扎冠状动脉前降支制备大鼠实验性心力衰竭模型,经典酶分离法分离心肌细胞,Fluo-3/AM染色,激光共聚焦显微镜观察β3-AR兴奋剂BRL-37344以及合用PTX(Gi抑制剂)、L-NAME(NOS抑制剂)、Methylene blue(NO抑制剂)时对心室肌细胞内静息Ca2+浓度的影响及其转导途径。结果在心力衰竭和正常对照大鼠,β3-AR激动剂BRL37344(1μmol/L)分别使心室肌细胞内[Ca2+]i下调至用药前水平的59.4%、45.5%(P<0.05);在分别用L-NAME(10μmol/L)、Methylene blue(10μmol/L)、PTX(2μg/ml)阻断下,BRL37344(1μmol/L)使正常对照大鼠[Ca2+]i分别下降10.1%、16.9%、15.4%,而在心力衰竭大鼠[Ca2+]i分别下降16.9%、19.3%、11.7%。结论β3-AR激动剂可以使心室肌细胞内[Ca2+]i下调,心力衰竭心肌下调程度较轻,其作用是通过PTX-NOS-NO转导。

南京市学龄儿童β_3-肾上腺素能受体Trp64 Arg变异的检出及其意义

目的 探讨β3 肾上腺素能受体 (β3 AR)Trp6 4Arg变异在南京市学龄儿童中的分布情况及其意义。方法 用基因多态性分析方法对 177名儿童的 β3 AR基因型进行调查分析 ,并测量其身高、体质量 ,计算体重指数 (BMI)。结果 调查对象中有Trp6 4Arg基因型的分布 ,以女童肥胖者为多。有Trp6 4Arg变异的女童 ,其BMI高于无变异者。结论 南京市学龄儿童中有β3 ARTrp6 4Arg变异基因型的分布 ,其与女童的肥胖有关。

β_3-肾上腺素能受体基因变异与中国人2型糖尿病并发视网膜病变相关研究

目的 :探讨上海人群β3-肾上腺素能受体 (β3- AR)基因 6 4位点的色氨酸 (Trp)密码子被精氨酸 (Arg)置换与糖尿病视网膜病变 (DR)之间的关系。方法 :采用 PCR- REL P技术 ,对上海地区 5 0例非糖尿病正常对照者和 1 96例 2型糖尿病患者的 β3- AR基因的多态性进行检测 ,并测体质量指数 (BMI)、空腹血脂、血糖、血压及糖化血红蛋白 (Hb A1 c)。 结果 :(1 )糖尿病患者与非糖尿病正常对照者的 β3- AR基因 Trp6 4 Arg多态性的基因型频率和等位基因频率均无显著性差异 ,男女糖尿病患者间也无差异 ;(2 )在女性糖尿病患者中 ,Arg6 4携带者组 BMI、舒张期血压、血三酰甘油水平明显高于非携带者组 (P<0 .0 5 ) ;(3)在 2型糖尿病患者中 ,非 DR组与 DR组以及 DR各亚组之间的 β3- AR基因的基因型频率和等位基因频率皆无显著性差异。 结论 :中国上海地区 2型糖尿病女性患者 β3- AR基因 Trp6 4 Arg突变与肥胖、高血压及脂代谢紊乱有关 ;

α2肾上腺素能受体激动剂对缺血再灌注大鼠脑组织NF-κB及炎症因子表达的影响

目的评价α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定对大鼠脑缺血再灌注核因子-κB(NF-κB)、脑组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-1β(IL-1β)的影响。方法90只SD雄性大鼠,采用数字表法随机分为3组,每组30只,分别为假手术组(S组)、缺血再灌注对照组(C组)和α2肾上腺素能受体激动剂干预组(D组),每组再根据大鼠伤后的生存时间,随机平均分为5个亚组,每组均为6只,即术后2、6、12、24和48 h 5个亚组。大鼠脑缺血再灌注模型参照改良Longa法制造。S组仅做线栓,不做其他处理。D组栓塞成功后于缺血后2 h拔线,至颈外动脉残端内再灌注,在缺血前30 min经腹腔注射α2-AR激动剂右美托咪定100μg/kg(4μg/mL)。C组给予等体积的0.9%生理盐水。各组大鼠分别在伤后相应时间点断头取脑采用免疫印迹分析测定NF-κB,酶联免疫法测定脑组织中TNF-α及IL-1β水平。在模型制备以后24 h、48 h时,分别取出6只大鼠,将其随机放到一个象限之内,测定逃避潜伏期,即大鼠都面向池壁,记录它们在60 s之内找到平台的时间,如果90 s内大鼠未还未找到平台,则认定逃避潜伏期为90 s,每只大鼠测定5次,并取平均值;在模型制备之后24 h、48 h时,分别取6只大鼠,测试警觉性、反应以及协调运动能力。结果脑组织NF-κB、TNF-α及IL-1β含量S组在伤后2、6、12、24、48 h差异无统计学意义。各时间点组间比较,C组以上指标比S组高(P<0.05),D组比S组高(P<0.05),比C组低(P<0.05)。模型制备后24 h、48 h,C组、D组高于S组的神经功能缺陷评分(P<0.05),逃避潜伏期延长(P<0.05),且D组的评分高于C组(P<0.05)。结论α2肾上腺素能受体激动剂能够抑制大鼠脑缺血再灌注时NF-κB、TNF-α及IL-1β的表达,具有脑保护作用。

β_3-肾上腺素能受体基因与2型糖尿病关系的研究

目的 探讨 β3 -肾上腺素能受体 (β3 -AR)基因Trp64Arg突变与 2型糖尿病 (NIDDM )有无关联。 方法 对130例糖尿病患者和 130例健康对照者 ,采用聚合酶链反应 -限制性酶切酶片段长度多态性技术检测 β3 -AR基因型 ,并测定BMI、WHR、血压、TC、TG、HDL -C、载脂蛋白A、载脂蛋白B和Lp(a)。结果 (1)糖尿病病例组β3 -ARArg等位基因频率 (14 7% )略高于对照组 (14 2 % ) ,两组基因型和等位基因频率分布差异无显著性 (P >0 0 5 )。 (2 )糖尿病病例组中Trp64Arg与BMI相关。女性糖尿病人群中 ,肥胖与体重正常者Arg64等位基因频率分别为 19 8%和 5 7% ,该突变与BMI呈显著正相关 (P =0 0 10 )。结论 2型糖尿病 (NIDDM)患者β3

β_3-肾上腺素能受体基因突变与肥胖儿童膳食干预效果

为分析 β3 肾上腺素能受体 (β3 adr)基因突变与单纯性肥胖儿童对膳食干预应答差异的关系 ,将 47名单纯性肥胖儿童随机分为膳食干预组 (36名 )和对照组 (11名 ) ,膳食干预期 3个月 ,干预前后分别进行膳食调查和体格测量。所有研究对象均采用PCR RFLP方法检测 β3 肾上腺素能受体 (β3 adr)基因中编码多肽链第 6 4位的色氨酸密码子被精氨酸密码子 (Trp6 4Arg)取代的突变。结果显示 ,这 47名肥胖儿童膳食结构中脂肪供能过高 ,占 40 7% ;膳食干预后 ,在膳食干预组中无 β3 adr基因Trp6 4Arg突变者的体重、体质指数(BMI)增长幅度低于非膳食干预组 (P <0 0 5 ) ,而有突变者的体重、BMI增长幅度与非膳食干预组相比 ,则不存在统计学差异。结论认为 β3 adr基因Trp6 4Arg突变可能是单纯性肥胖儿童膳食干预效果较差的原因之一。

α_(2A)-肾上腺素受体激动剂在中枢神经系统疾病治疗中的应用研究进展

α2-肾上腺素受体（α2-AR）属于最早被发现的G蛋白耦联的7次跨膜受体超家族成员之一。基于药理学分析及分子克隆发现,它被分为三个亚型,分别是α2A-AR,α2B-AR和α2C-AR。其中,α2A-AR是最重要的一种亚型,它在α2-AR介导的许多生物学功能中起主要作用。

β3肾上腺素能受体激动剂对小鼠脂肪细胞中UCP1和磷酸化p38蛋白表达的影响

目的:探讨β3肾上腺素能受体激动剂CL-316243对脂肪细胞中解偶连蛋白1(UCP1)表达的影响。方法:将3T3-L1前脂肪细胞诱导成为脂肪细胞,随机分为4组,分别采用常规培养基(空白对照组)、10μmol/L p38/MAPK抑制剂SB203580(SB203580组)、10-7mol/Lβ3肾上腺素能受体激动剂CL-316243联合10μmol/L SB203580(CL-316243+SB203580组)、10-7mol/L CL-316243(CL-316243组)处理。48 h后,RT-PCR法检测4组细胞中UCP1 mRNA表达水平,Western blot法检测空白对照组、CL-316243+SB203580组和CL-316243组细胞中p38蛋白磷酸化程度。结果:CL-316243组、空白对照组、SB203580组和CL-316243+SB203580组细胞中UCP1 mRNA的表达水平差异有统计学意义(FCL-316243=204.043,FSB203580=151.736,F交互=143.308,P<0.001),CL-316243组表达水平较其他3组明显增高(P<0.05)。CL-316243组细胞中p38蛋白磷酸化程度较空白对照组和CL-316243+SB203580组升高(F=137.339,P<0.001),后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CL-316243可能通过激活p38/MAPK信号通路,促进脂肪细胞中UCP1的表达。