γ-和δ-酮酸衍生物均相催化氢化研究进展

和δ-酮酸衍生物是最重要的双官能团生物质平台化合物之一,如何高效地催化这些酮酸类化合物转化成相应的单一精细化学品是当今研究的难点.我们综述了金属有机配合物均相催化氢化γ-和δ-酮酸的最新进展,重点介绍了用于催化生产γ-和δ-羟基酸、酯、内酯、环醚等的均相催化剂的结构、活性、选择性和反应机理.

基于CoMFA方法对氟喹啉-4-酮衍生物的分子建模与设计

基于比较分子力场分析法(CoMFA),建立了16个已知活性的氟喹啉-4-酮衍生物抗肝癌活性(K_(S))的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,并研究该类结构与生物活性之间的关系.CoMFA模型的交叉验证系数(Q^(2))为0.338,拟合验证系数(R^(2))是0.987.此3D-QSAR模型的预测值与实验值基本一致,表明该模型具有显著的统计学可靠性和预测能力.该模型中立体场、静电场贡献率依次为41.9%、58.1%.根据3D-QSAR模型分析结果进行分子设计并完成活性预测,预测结果印证了分析的合理性,为该系列化合物的结构优化提供了合理建议.

配体调控二茂钛催化合成β-氨基酮衍生物的研究

β-氨基酮衍生物因其分子中具有2个不同的官能团——酮羰基和氨基而显示高的生物反应活性。曼尼希反应是合成β-氨基酮衍生物的最常用的反应之一,本研究探讨了Cp_(2)TiCl_(2)与不同含氧酸组成双酸、双功能体系协同催化三组分曼尼希反应。研究表明:在配体为2,3喹啉二酸,催化体系比例为1:1,温度为室温,底物比例为1:1.2:2时得到了良好的收率和对映选择性的β-氨基酮衍生物,同时考察了催化体系对底物的普适性研究,共合成了27种β-氨基酮类衍生物,产率高达99.0%,选择性高达97:3,催化体系普适性良好。该方法具有后处理简单、条件温和、收率高、时间短等优点。

5-氨基酮戊酸-光动力联合小剂量异维A酸治疗玫瑰痤疮的疗效及安全性研究

目的:探讨5-氨基酮戊酸(ALA)-光动力(PDT)联合小剂量异维A酸治疗玫瑰痤疮(AR)的疗效及安全性。方法:选取2022年1月至2023年1月新疆医科大学第二附属医院收治的AR患者86例,采用随机数字表法分为联合组和对照组,各43例。对照组患者采用小剂量异维A酸治疗,联合组患者采用ALA-PDT联合小剂量异维A酸治疗。比较两组患者的临床疗效,治疗前后皮肤红斑指数(EI)、痤疮特异性生活质量量表(Acne-QOL)评分、皮肤生理功能[经皮水分流失量(TEWL)、角质层含水量和pH]、角质层完整性指标(丝氨酸蛋白酶活性、粘脱蛋白质含量)及不良反应发生情况。结果:联合组患者的总有效率为95.35%(41/43),较对照组的79.07%(34/43)更高,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,联合组患者的EI低于对照组,Acne-QOL评分高于对照组;联合组患者的TEWL、pH低于对照组,角质层含水量高于对照组;联合组患者的丝氨酸蛋白酶活性、粘脱蛋白质含量低于对照组,上述差异均有统计学意义(P<0.05)。联合组、对照组患者不良反应发生率分别为9.30%(4/43)、11.63%(5/43),差异无统计学意义(P>0.05)。结论:ALA-PDT联合小剂量异维A酸治疗AR,可修复患者皮肤屏障功能,改善EI,提高生活质量,疗效显著,安全性高。

没食子酸衍生物抑制α-葡萄糖苷酶的机理研究

为明确没食子酸及其衍生物对α-葡萄糖苷酶活性的影响,采用紫外分光光度法、荧光光谱法和分子对接技术分别对没食子酸及其酯化衍生物与α-葡萄糖苷酶相互作用的情况进行了分析.结果表明:没食子酸(IC_(50)为9.80 mg·mL^(-1))、没食子酸甲酯(IC_(50)为6.16 mg·mL^(-1))、没食子酸乙酯(IC_(50)为2.97 mg·mL^(-1))和没食子酸丙酯(IC_(50)为1.00 mg·mL^(-1))均具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制能力;没食子酸及其衍生物均会静态猝灭α-葡萄糖苷酶的内源荧光,不同温度下结合常数K_(a)均超过10~5 L·mol^(-1),结合位点n≈1,相互作用的主要驱动力为氢键和疏水作用力,表明酯基的存在能强化没食子酸与α-葡萄糖苷酶的结合,但随着酯基的延长,分子间的空间位阻增加,相互作用的概率下降;没食子酸衍生物能够改变酶的构象,有效增强α-葡萄糖苷酶的色氨酸(Trp)残基和酪氨酸(Tyr)残基所在微环境的极性;没食子酸及其衍生物结合于α-葡萄糖苷酶的同一个疏水口袋内,主要与Ser 288,Ile 523和Lys 776通过氢键结合.综上所述,没食子酸及其衍生物可以结合α-葡萄糖苷酶的特定位点,通过改变微环境、酶构象等可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性,以期为筛选或改造高活性α-葡萄糖苷酶抑制剂提供理论基础.

药物化学实验教学中实践与探索——以呫吨酮-三氮唑衍生物的制备为例

药物化学实验在创新型药学人才培养中起重要作用。本文以呫吨酮-三氮唑衍生物的制备为例,探讨了将其作为药物化学综合实验教学内容的重要性及产生的教学效果。实验教学过程包括文献检索,方案设计,以及多种药物合成技术训练。通过将前言科研成果引入药物化学实验教学可激发学生的科研兴趣,更好地培养学生的科学素养、科学探索精神和创新能力。

新型葡萄糖-2,5-二酮哌嗪衍生物的设计、合成与细胞毒活性

从海洋天然产物中挖掘高细胞毒活性化合物成为近年来抗肿瘤药物研究工作的一项重要内容。本研究以2,5-二酮哌嗪海洋天然产物Piperafizine B为修饰骨架,在其哌嗪环6位的苄叉邻位引入位阻较大的四乙酰基葡萄糖或葡萄糖基团,共合成了14个2,5-二酮哌嗪衍生物(1a-i,2a-f)。溶解性实验结果初步表明,相较于PiperafizineB,衍生物的脂溶性(1.5~27.9mg·mL^(-1),溶剂为二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO))与水溶性(0.1~0.9mg·mL^(-1),溶剂为磷酸缓冲液,pH7.4)均明显改善。衍生物的细胞毒活性评价结果表明,部分四乙酰基萄糖衍生物的细胞毒活性较好,半抑制率浓度值(IC50)为1.0~9.1μmol·L^(-1),并对Huh-7细胞的生长抑制活性具有一定的选择性(3.3~4.5μmol·L^(-1))。化合物1c的细胞毒活性最好,对癌细胞株K562、A549及Huh-7的IC_(50)值分别为1.0、3.6与3.3μmol·L^(-1)。而将乙酰基水解后的葡萄糖衍生物无明显细胞毒活性(IC50>10μmol·L^(-1))。

β-紫罗兰酮的生物活性与其衍生物的构效关系研究进展

β-紫罗兰酮是形成维甲酸、视黄醇、β-胡萝卜素和维生素A基本核结构的环萜化合物,主要来源于天然食物中。β-紫罗兰酮具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗锥虫、驱虫等多种生物活性, β-紫罗兰酮衍生物的化学结构与其活性关系密切, β-紫罗兰酮衍生物邻间对位会影响其活性,不同位点的不同的取代基也会影响其活性。本文综述了β-紫罗兰酮的理化性质、生理活性及其衍生物构效关系的研究进展,发现β-紫罗兰酮在抗癌方面作用和机制研究领域较为成熟,其生理活性可以通过化学修饰得以加强,未来可以作为新型抗癌食品、药物原料进行开发,亦具有开发为抗氧化剂的潜力和可能,本文可为β-紫罗兰酮深层次开发和应用提供理论参考和研究方向。

苯磺酸铝催化苯乙酮、芳香醛和芳香胺合成β-氨基酮衍生物

Mannich反应是合成β-氨基酮衍生物最为常用的反应之一。β-氨基酮衍生物不仅在医药、农药、染料、涂料、炸药等方面有着广泛的用途,而且是有机化学中天然生物活性分子的重要中间体。因此,Mannich反应在有机合成中拥有一定的地位。

异色满酮-4及其衍生物的合成(Ⅳ)——辛可宁酸类似物的合成

由异色满酮-4(1)与邻氨基苯甲醛或邻氨基胡椒醛进行Friedlender缩合反应得到异色满并喹啉衍生物异色满并[4,3-b]喹啉(2)和9,10-亚甲二氧基异色满并[4,3-b]喹啉(3)。由1与靛红系列物经Pfitzinger反应得到系列辛可宁酸类似物(4a～e)。这些化合物在结构上与抗炎药辛可芬类似,其中酯化产物7-乙氧甲酰基-9-甲基异色满并[4,3-b]喹啉(5)则与抗炎镇痛药新辛可芬相似。对7-羧基异色满并[4,3-b]喹啉(4a～d)进行药理试验发现具有显著的抗炎效果。采用小白鼠-巴豆油涂耳刺激法进行抗炎试验。

酒石酸水溶液中绿色合成5-芳基亚甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮衍生物

在酒石酸水溶液中,以芳香醛和1,3-二噁烷-4,6-二酮为原料,合成了14种5-芳基亚甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮衍生物,收率81%~95%,其中4f,4g,5f和5g为新化合物,其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和MS(ESI)表征。并对反应条件进行了优化,对反应机理进行了探讨。

Keggin型硅钨酸高效催化一锅法合成β-氨基酮衍生物

温和条件下,以硅钨酸为催化剂,酮、芳香醛和芳香胺为原料,三组分"一锅法"合成了15个β-氨基酮衍生物,并考察了反应条件对产率的影响。该反应条件温和,操作简单且产物易分离,产率较高。

L-5-羟基色氨酸衍生物的合成

目的:拓宽色氨酸衍生物的类别,以便合成单萜吲哚生物碱。方法:以商业易得的L-5-羟基色氨酸为原料,经羧基酯化、氨基Boc保护、酯的氨解、羟基的乙酰化或甲基化反应以及脱Boc保护等反应步骤合成L-5-羟基色氨酸衍生物。结果:高效合成了7个L-5-羟基色氨酸衍生物,分别为L-5-羟基色氨酸甲酰胺(1)、L-5-羟基色氨酸乙酰胺(2)、L-5-羟基色氨酸丙酰胺(3)、L-5-乙酰氧基色氨酸甲酯(4)、L-5-乙酰氧基色氨酸甲酰胺(5)、L-5-甲氧基色氨酸甲酯(6)和L-5-甲氧基色氨酸甲酰胺(7)。化合物4、5和7为新衍生物,所有衍生物的结构经波谱学方法确证。结论:该合成方法具有操作简单、反应条件温和、总收率高的特点,适用于工业化生产。

低蛋白饮食联合复方α-酮酸对维持性腹膜透析的疗效

目的:探讨低蛋白饮食联合复方α-酮酸对维持性腹膜透析(CAPD)的疗效。方法:88例CAPD患者以随机数字表法分为对照组和观察组各44例。对照组予以低蛋白饮食干预,观察组在以上基础联合复方α-酮酸治疗,观察两组钙磷代谢、营养状况、肾功能、炎症因子及不良反应。结果:治疗后,两组P、Ca×P、iPTH、营养状况指标、肾功能指标、炎症因子水平较治疗前均下降,观察组优于对照组(P<0.05),两组Ca水平治疗前后变化不显著(P>0.05);两组不良反应发生率差异不显著(P>0.05)。结论:低蛋白饮食联合复方α-酮酸对CAPD患者疗效良好。

水相体系中β-环糊精-丁磺酸催化合成氧杂蒽二酮衍生物（英文）

多组分反应是指三个或三个以上反应物在同一反应容器里形成一个新的、包括所有反应物主要部分的产物.多组分反应因具有操作简单、效率高和原子经济性好等优点而引起化学家和药物化学工作者的极大兴趣,成为有机合成发展趋势之一.9-芳基-2,3,4,5,6,7-六氢-2H-氧杂蒽-1,8-二酮衍生物是由芳香醛和1,3-环己二酮化合物的多组分缩合反应制备.通常在Lewis酸或Brnsted酸催化下进行反应,常用的催化剂有对十二烷基苯磺酸、Amberlyst-1、I2、MCM-41-SO3H、HCl O4-Si O2、离子液体(如[Et3NH][HSO4])、纳米TiO2和纤维素-磺酸等,微波和超声波等技术也用于该反应.这些方法虽取得一定进展,但仍然存在反应时间较长和产率较低等缺点.因此,开发与研究氧杂蒽二酮衍生物的绿色合成方法显得非常必要.β-环糊精是由7个葡萄糖经1,4-苷键连接而成的环状化合物,7个伯醇羟基位于空洞小的一端,14个仲醇排列在空洞大的一端,形成空洞外部和入口处富有亲水性而空洞内部呈疏水性的特性.由于这一独特性能,β-环糊精及其衍生物被作为相转移催化剂应用于有机合成反应,如氧化反应、还原反应、环加成反应及偶联反应.对β-环糊精进行功能化修饰是拓展β-环糊精在有机合成反应中应用的有效方法之一.本文采用丁磺酸基功能化修饰β-环糊精,得到β-环糊精-丁磺酸(β-CD-BSA),探讨了其作为酸性催化剂在芳香醛和1,3-环己二酮(或二甲酮)制备氧杂蒽二酮衍生物反应中的应用.首先,β-环糊精与丁磺酸内酯反应,生产磺丁基醚-β-环糊精,再经过酸性离子交换树脂,得到β-CD-BSA,采用红外光谱(FT-IR)和1H NMR表征催化剂.结果表明,磺酸丁基成功嫁接到β-环糊精上,经1H NMR图谱分析,β-CD-BSA的磺酸丁基平均取代度为7.以苯甲醛和二甲酮反应为模型反应,探讨了反应溶剂和催化剂用量等因素对反应性能的影响,得到最优反应工艺条件为:以H2O为溶剂,反应温度100o C,催化剂用量1 mol%.探讨了反应底物适用性,采用不同取代基的芳香醛与1,3-环己二酮(或二甲酮)反应,制备了一系列氧杂蒽二酮衍生物.结果表明,无论芳香醛苯环上连接吸电子基团还是供电子基团,都能顺利发生反应并得到相应目标化合物,反应时间为15–60 min,产率为88%–97%.同时,与芳香醛上连有供电子基团相比,当芳香醛上连有吸电子基团时,其反应速度更快,反应时间更短,产率相对较高.与文献报道方法相比,本文构建的催化反应体系具有更高的催化活性和较高的反应产率.基于上述反应现象,结合相关文献,探讨了该反应可能的反应机理.本文还以对硝基苯甲醛和二甲酮反应为模型反应,探讨了β-CD-BSA循环回收使用性能.当反应结束后,加入少量水,过滤得到固体产物,滤液经干燥回收催化剂,不经进一步处理即可用于下一次反应,当催化剂循环使用5次时,反应产率由95%降至90%.可见,该催化剂回收方法简单,催化剂具有良好的稳定性.综上所述,本文构建了β-CD-BSA/H2O催化反应体系,制备了一系列氧杂蒽二酮衍生物,该催化反应体系具有良好的催化性能和通用性,该方法操作简单,反应时间短,产率高,是一个制备氧杂蒽二酮衍生物的绿色合成方法.

3-取代吡咯烷-2,4-二酮衍生物的合成

吡咯烷-2,4-二酮类衍生物存在于很多的天然产物中,具有很好的生物活性,引起了科学家的关注。本文以丙二酸单乙酯酰氯和不同的氨基酸乙酯盐酸盐为原料,通过狄克曼酯缩合反应和脱羧反应,得到了吡咯烷-2,4-二酮类化合物。最后与不同的芳香醛反应,合成了新型的3-取代吡咯烷-2,4-二酮类衍生物。

达格列净联合复方α-酮酸口服治疗慢性肾脏病临床观察

目的 观察达格列净联合复方α-酮酸治疗慢性肾脏病(CKD)患者的临床效果。方法 选取CKD患者142例,按随机数字表法分为观察组及对照组。观察组给予达格列净口服,每次10 mg,每天1次;复方α-酮酸随餐口服,每次5片(0.63 g/片),每天3次。对照组给予复方α-酮酸随餐口服,剂量、用法同观察组。两组均连续治疗3个月后评估治疗效果。比较两组治疗前、治疗3个月的肾功能[血肌酐(Cr)、肾小球滤过率(GFR)、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb),24 h尿蛋白定量(24 h Up)]、肾脏微循环[血清内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(vWF)]、肾脏炎症[血清白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]、肾间质纤维化[血清同型半胱氨酸(Hcy)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)]指标及不良反应。结果 观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗3个月后,与对照组比较,观察组血Cr、BUN、24 h Up水平低,GFR、Alb水平高(P均<0.05);血清ET-1、vWF水平低(P均<0.05);血清IL-6、IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平低(P均<0.05);血清Hcy、VEGF水平低,HGF水平高(P均<0.05)。两组不良反应发生率比较,P>0.05。结论 达格列净联合复方α-酮酸口服治疗CKD效果显著,患者肾功能、微循环均得到改善,肾脏炎症和纤维化程度减轻。

酒石酸水溶液中绿色合成5,5-(苯基亚甲基)双(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮)衍生物

在酒石酸水溶液中,以醛和2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮为原料,通过Knoevenagel缩合和Michael加成反应合成了7种5,5-(苯基亚甲基)双(1,3-二噁烷-4,6-二酮)衍生物,收率为72%～83%,通过NMR、MS(ESI)技术对目标产物进行了结构表征.该工艺为制备5,5-(苯基亚甲基)双(1,3-二噁烷-4,6-二酮)衍生物提供了一种具有反应条件温和、操作简单、环境友好的新方法.

复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病肾病患者肾间质纤维化的疗效

目的观察复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙对糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患者肾间质纤维化指标及血清超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A,SAA)的影响。方法选取94例DKD患者,用随机数字表法均分为2组,对照组予以羟苯磺酸钙,观察组在对照组治疗的基础上联合使用复方α-酮酸,检测治疗前后血糖指标[餐后2 h血糖(2-hour postprandial plasma glucose,2 hPG)及空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)]、肾间质纤维化指标[肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、转化生长因子β_(1)(transforming growth factorβ_(1),TGF-β_(1))、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)]、hs-CRP、SAA水平和肾功能指标[血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate,UAER)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)],记录不良反应的发生情况。结果经治疗,观察组2 hPG、FPG、TGF-β_(1)、VEGF及Hcy的水平均明显低于对照组(P<0.05),HGF的水平明显高于对照组(P<0.05);观察组血清hs-CRP和SAA的水平均明显低于对照组(P<0.05),Scr、BUN及UAER均明显低于对照组(P<0.05),GFR明显高于对照组(P<0.05);2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论复方α-酮酸联合羟苯磺酸钙可更好地延缓DKD患者的肾纤维化,降低血清hs-CRP和SAA的水平,改善患者的肾功能,且安全性好。

尿毒清颗粒联合复方α-酮酸片治疗慢性肾功能衰竭的临床效果

目的 观察尿毒清颗粒联合复方α-酮酸片治疗慢性肾功能衰竭(CRF)的临床效果。方法 选取2022年1月—2023年8月南京市高淳人民医院收治的CRF患者120例,按照随机数字表法分为试验组和对照组,每组60例。2组均应用常规治疗,对照组在常规治疗基础上给予复方α-酮酸片治疗,试验组在对照组治疗的基础上给予尿毒清颗粒治疗,2组均治疗8周。比较2组患者临床疗效,治疗前后炎性因子(肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、白介素-6)、肾功能指标(血尿素氮、血尿酸、内生肌酐清除率、血肌酐)、免疫功能指标(免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G)、血清白蛋白水平。结果 试验组患者总有效率为91.67%,高于对照组的70.00%(χ^(2)=9.090,P=0.003)。治疗8周后,2组患者肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白、白介素-6、血尿素氮、血尿酸水平均低于治疗前,免疫球蛋白M、免疫球蛋白G、血清白蛋白水平均高于治疗前,且试验组低/高于对照组(P<0.05或P<0.01);治疗8周后,对照组患者血肌酐、内生肌酐清除率及免疫球蛋白A水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05),试验组患者血肌酐水平低于治疗前及对照组,内生肌酐清除率及免疫球蛋白A水平高于治疗前及对照组(P<0.01)。结论 尿毒清颗粒联合复方α-酮酸片治疗CRF的临床价值高,可积极改善患者的肾功能和免疫功能、提高血清白蛋白水平,降低炎性因子水平。