γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂筛选方法的建立及其在天麻成分筛选中的应用

目的建立以γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)抑制剂类抗癫痫神经系统药物筛选模型,并运用此模型对天麻有效成分及其类似物进行体外活性筛选和构效关系分析。方法优化酶催化反应温度、反应时间、底物NAD+浓度、底物α-酮戊二酸浓度、底物γ-氨基丁酸(GABA)浓度等因素建立GABA-T酶系活性筛选模型,采用对羟基苯甲醛(HBA)及其11种结构类似物验证模型可靠性。结果成功构建GABA-T酶系抗癫痫活性筛选模型,HBA及11个结构类似物测定结果与文献报道抗癫痫作用相一致,且构效分析发现-OH及苯环对位上的-CHO为必需药效团。结论建立的模型可应用于GABA-T酶抑制剂的高通量筛选,为GABA-T酶抑制剂类抗癫痫活性成分的筛选及其作用机制研究提供参考。

分子对接技术筛选石菖蒲中γ-氨基丁酸转氨酶抑制成分

目的从石菖蒲药材中筛选抑制γ-氨基丁酸转氨酶(gamma aminobutyric acid-transaminase,GABA-T)的活性成分,拓展虚拟筛选技术在中药药效物质基础研究中的应用。方法从文献中收集石菖蒲药材已知的化学成分群,采用分子对接的方法,筛选石菖蒲药材的化学成分群以辨识GABA-T抑制剂。结果以阳性对照药氨己烯酸的打分函数值为阈值,筛选出化学成分群中9种与GABA-T结合较好的化学成分。结论基于分子对接的虚拟筛选方法可快速筛选石菖蒲药材中GABA-T抑制活性成分,研究结果为石菖蒲抗癫痫药效物质基础研究提供了理论参考。

钙离子通道抑制剂处理下发芽大豆主要生理生化和γ-氨基丁酸的代谢变化

为研究钙离子通道抑制剂对Na Cl胁迫下发芽大豆生理代谢和γ-氨基丁酸(GABA)富集的影响,通过Na Cl联合质膜钙离子通道抑制剂(La Cl3)和内膜钙离子通道抑制剂(Heparin)处理大豆籽粒,分析发芽期间主要生理生化和GABA代谢酶活力的变化。结果显示,发芽大豆经Na Cl联合La Cl3处理后,其生长发育较单独Na Cl处理进一步受到抑制,芽长显著降低,经Heparin处理芽长无显著性变化,而二者呼吸速率均显著增加。相较单独Na Cl处理,Na Cl联合La Cl3或Heparin处理后其子叶中GABA代谢酶活力均显著下降,La Cl3处理后子叶和胚中GABA含量分别为Na Cl处理的50%和79%,而Heparin处理则分别为70%和66%,表明抑制内源钙库的释放对Na Cl胁迫下GABA富集的影响小于抑制质膜钙离子通道。

γ-氨基丁酸受体及其抑制剂的研究进展

γ-氨基丁酸（GABA）是脊椎动物和无脊椎动物体内一种主要的抑制性神经递质。GABA是一种来源于非蛋白质的重要氨基酸,它的合成受谷氨酸脱羧酶控制。在脊椎动物中枢神经系统内GABA至少对三种不同类型的亚型受体起作用。它们是:对荷包牡丹碱敏感的GABAA受体,它与氯离子通道有关,并受苯并二氮杂（艹卓）和巴比妥盐的调节:对氯苯氨丁酸敏感的GABAB受体,它通过G-蛋白控制Ca2+和K+通道。

γ-氨基丁酸转运体与癫痫

位于神经元和胶质细胞上的γ- 氨基丁酸转运体(GAT)是调节GABA能神经元活动的重要糖蛋白。根据GAT的4种不同亚型的脑区及亚细胞分布特点,参与调节脑内GABA水平的可能是GAT -1和GAT- 3。GAT表达异常或功能受损是癫痫发作时神经元高兴奋性的原因之一。对癫痫患者的海马标本和多种癫痫动物模型的研究表明,GABA能抑制性回路减少及其表达的GAT下降,GAT逆向转运功能障碍;原发性GAT表达增加,或某些刺激性伤害引起的GAT表达上调,也可诱发癫痫。随着对GAT结构与功能的进一步了解,调节GAT表达和功能的靶点将会进一步得到阐明,选择性作用于这些靶点的新化合物可能会对癫痫的治疗产生重大影响。

γ-羟基丁酸及其前体物质的滥用潜力和现状

1956年,γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid,GABA）作为主要的中枢神经系统（centrol nervoussystem,CNS）抑制性递质被发现。这引发了人们对可通透血脑屏障的GABA类似物的探寻,以期研制潜在的治疗性药物。随后,γ-羟基丁酸（γ-hydroxybutyrate,GHB）在脑中被发现并于1964年在实验室被合成,且作为中枢神经系统抑制剂在临床展开应用。

口服枸杞多糖对小鼠肝纤维化组织基质金属蛋白酶-2及基质金属蛋白酶-2抑制剂水平影响的实验研究

目的:观察口服枸杞多糖(LBP)后肝纤维化小鼠肝组织中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-2抑制剂(TIMP-2)水平的变化,探究LBP干预肝纤维化的机制。方法:结扎12只小鼠胆总管造成其肝纤维化,并分为肝纤维化组和LBP组,各6只。将6只健康小鼠做为正常组。LBP组服用含有LBP 25μg/L三蒸水200 ml,正常组和肝纤维化组仅服用三蒸水200 ml, 1次/d,连续服用30 d。HE染色后比较三组小鼠肝组织结构。检测三组小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平并进行比较。Western blot检测肝组织中MMP-2及TIMP-2相对表达量。结果:正常组肝脏里的每个小叶结构分界清楚,其中央为中央静脉;肝纤维化组肝脏中有轻重程度不一、面积大小不同的组织坏死,小叶轮廓不清,只见结缔组织范围扩大,内含数量较多的小叶间胆管;LBP组肝组织坏死程度减轻,坏死面积也有所减小,结缔组织范围缩小,其内的小叶间胆管数目变少。与正常组比较,肝纤维化组小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均升高(均P<0.05)。与肝纤维化组比较,LBP组小鼠血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均下降(均P<0.05)。与正常组比较,肝纤维化组MMP-2相对表达量略微上升(P>0.05),TIMP-2相对表达量升高明显(P<0.05),MMP-2/TIMP-2下降(P<0.05)。与肝纤维化组比较,LBP组MMP-2相对表达量升高,TIMP-2相对表达量下降,MMP-2/TIMP-2上升(均P<0.05)。结论:LBP通过改变肝纤维化组织MMP-2及TIMP-2含量促使MMP-2/TIMP-2上升,从而减轻肝纤维化损伤。

p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂对脓毒症大鼠多器官损伤的保护作用研究

目的 探讨脓毒症致多器官损伤的原因,以及p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂的保护作用和机制。方法 采用盲肠结扎穿刺术(CL P)制备脓毒症大鼠模型,治疗组采用术前给予p38MAPK抑制剂SB2 0 35 80灌胃。在不同时间点观察大鼠血清肿瘤坏死因子- α(TNF-α)和白细胞介素- 1β(IL- 1β)以及生化指标如丙氨酸转氨酶(AL T)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸磷酸激酶同工酶(CPK -MB)浓度的变化。结果 CL P术后大鼠血清TNF-α、IL -1β显著升高,AL T、BU N、Cr、CPK- MB也进行性升高;血清AL T、BU N、Cr、CPK -MB变化与TNFα、IL 1β呈显著正相关。应用SB2 0 35 80后,血清TNF-α、IL- 1浓度显著降低,同时AL T、BUN、Cr、CPK MB也降低。结论 TNF-α、IL- 1β的大量释放是脓毒症致多器官损伤的原因之一,通过调控p38MAPK信号转导通路可对脓毒症所致多器官损伤起保护作用。

细胞因子及免疫抑制剂对大鼠脑内神经递质的影响

目的研究白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、戊四氮致痫和免疫抑制剂抗痫效应过程中谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)在大脑皮质及海马内表达的变化,探讨IL-1β、IL-6在癫痫发病中的作用机制及免疫抑制剂的抗痫效应。方法将实验大鼠随机分为6组;即:对照组;IL-1β组;IL-6组;戊四氮组;IL-1ra(IL-1受体拮抗剂)+戊四氮组;地塞米松+戊四氮组。行侧脑室注射相应试剂120min后观察大鼠行为变化,并采用免疫组织化学方法检测大脑皮质及海马内Glu及GABA的表达变化。结果动物行为学观察,IL-1β组、IL-6组癫痫发作程度达中度;戊四氮组癫痫发作程度达重度。IL-1ra+戊四氮组癫痫发作较戊四氮组减轻,地塞米松+戊四氮组无明显癫痫发作。免疫组化染色显示,IL-1β组、IL-6组、戊四氮组Glu表达在大脑皮质及海马较对照组明显升高,GABA表达较对照组明显降低,差异具有显著性意义。IL-1ra+戊四氮组及地塞米松+戊四氮组与单独注射戊四氮组比较,Glu免疫染色减弱,GABA免疫染色增强,有显著性差异。结论IL-1β或IL-6可能通过升高Glu含量并降低GABA的含量参与致痫过程,从而使神经元兴奋性升高促进癫痫发作。免疫抑制剂具有抗痫效应。

细胞因子及免疫抑制剂对大鼠脑内神经递质的影响

目的:研究白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、戊四氮致痫和免疫抑制剂抗痫效应过程中谷氨酸(glutamate,Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)在大脑皮质及海马内表达的变化,探讨IL-1β、IL-6在癫发病中的作用机制及免疫抑制剂的抗痫效应。方法:将大鼠随机分为6组,即对照组;IL-1β组;IL-6组;戊四氮组;IL-1ra(IL-1受体拮抗剂)+戊四氮组;地塞米松+戊四氮组。行侧脑室注射相应试剂120min后观察大鼠行为变化,并采用免疫组织化学方法检测大脑皮质及海马内Glu及GABA的表达变化。结果:IL-1β组、IL-6组癫发作程度达中度;戊四氮组癫发作程度达重度。IL-1ra+戊四氮组癫发作较戊四氮组减轻,地塞米松+戊四氮组无明显癫发作。免疫组化染色显示,IL-1β组、IL-6组、戊四氮组Glu表达在大脑皮质及海马较对照组明显升高,GABA表达较对照组明显降低,差异具有统计学意义。IL-1ra+戊四氮组及地塞米松+戊四氮组与单独注射戊四氮组比较,Glu免疫染色减弱,GABA免疫染色增强,差异有统计学意义。结论:IL-1β或IL-6可能通过升高Glu含量并降低GABA的含量参与致痫过程,从而使神经元兴奋性升高促进癫发作。免疫抑制剂具有抗痫效应。

家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建

选取具有较高体外抑制活性且结构差异较大的四类GABA受体抑制剂作为化合物集,利用Catalyst软件,经分子结构搭建、构象分析、药效团识别,构建出了家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型.经分析、筛选得到含有一个芳环中心、一个脂肪性疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.766449,Correl=0.905422,Weight=1.87642,Config=13.7434)的药效团模型.该模型的构建对揭示配体与GABA受体作用的药效模式及设计新型GABA受体抑制剂具有重要指导意义.

奥拉西坦辅助胆碱酯酶抑制剂对脑梗死后轻中度认知功能障碍患者智力水平及生活质量的影响

目的:探讨奥拉西坦辅助胆碱酯酶抑制剂对脑梗死后轻中度认知功能障碍患者智力水平及生活质量的影响。方法:脑梗死后轻中度认知功能障碍患者60例,随机分为对照组(30例)和奥拉西坦组(30例),分别采用胆碱酯酶抑制剂单用和在此基础上加用奥拉西坦辅助治疗;比较两组患者临床疗效,治疗前后MoCA评分、MMSE评分、ADL评分,潜伏期事件相关电位P_(300)PL水平及不良反应发生率等。结果:奥拉西坦组患者临床疗效显著优于对照组(P<0.05);奥拉西坦组患者治疗后MoCA评分、MMSE评分及ADL评分显著高于对照组、治疗前(P<0.05);奥拉西坦组患者治疗后潜伏期事件相关电位P_(300)PL水平均显著优于对照组、治疗前(P<0.05);两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:奥拉西坦辅助胆碱酯酶抑制剂用于脑梗死后轻中度认知功能障碍患者治疗可有效提高认知及智力水平,改善生活质量,调节潜伏期事件相关电位P_(300)PL,且未增加不良反应发生风险。

γ-氨基丁酸转运体与癫痫

根据γ-氨基丁酸转运体（γ-amino butyric acid transporter,GAT）5种不同亚型的脑区及亚细胞分布特点,GAT1和GAT3两者与癫（癎）的发生和发展关系最为密切.GAT表达异常或功能受损是癫（癎）发作时神经元高兴奋性的原因之一.γ-氨基丁酸能抑制性回路减少及其表达的GAT下降,原发性GAT表达上调,是癫（癎）发生的反应性改变或者癫（癎）发生的原因.

5-叔丁基-5-(1'羟基-2’-甲基丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环的合成研究

双环硫化磷酸酯类化合物具有潜在的杀虫活性．1976年和1977年，Bellet，Bowery和Koenaga等报道双环有机磷酸酯类化合物是γ-氨基丁酸(GABA)受体的抑制剂。20世纪80年代中期，通过电生理和同位素示踪技术证明，双环硫(氧)化磷酸酯类化合物为1-氨基丁酸A型(GABA)受体非竞争性拮抗剂，作用于苦毒宁(picrotoinin)位点并表现出较高的杀虫活性。

大米胚芽研究开发新进展

综述了目前国外米胚芽研究开发的新进展 ,包括具有抑制脂肪酶作用的米胚芽提取物、具有降血压功能的γ

家蝇GABA受体抑制剂的比较分子相似性指数分析模型研究

目的:寻找家蝇GABA 受体抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系,为设计合成新的更高活性的家蝇GA-BA 受体抑制剂提供理论依据,从而为新农药的创制提供线索。方法:选择三类29个家蝇GABA 受体抑制剂,在SGI 工作站上,用SYBYL6.9软件,进行比较分析相似性指数分析。结果:模型的传统相关系数r^2=0.929,交叉验证系数q^2=0.713,F(4,24)=78.392,标准偏差S=0.273。结论:在CoMSIA 模型中,影响抑制剂活性的主要因素包括立体场,静电场和疏水场,对抑制剂的这些属性的合理设计可能增加抑制剂的生物活性。

联合脏器移植的临床疗效观察

目的总结胰-肾和肝-肾联合移植术的临床经验。方法1例糖尿病合并尿毒症的患者行经门静脉-小肠引流的胰-肾联合移植术;1例肝炎后肝硬化合并尿毒症的病人施行肝-肾联合移植术。术后均采用普乐可复、霉酚酸酯和激素的三联免疫抑制剂治疗,观察其临床疗效。结果2例患者术后转氨酶、尿素氮和肌酐恢复正常。胰-肾联合移植患者术后停用外源性胰岛素,血糖、C肽恢复正常。随访12～18个月移植物功能良好。结论联合脏器移植是治疗多器官功能衰竭的有效手段,能提高患者的生活质量,恢复正常的生活和工作。

抗癫痫药噻加宾有望治疗焦虑和抑郁症

来自于美国布朗医学院的Linda L．Carpenter博士及其同事发现，γ-氨基丁酸（γ-GABA）的选择性抑制剂噻加宾（Tiagabine）对显著焦虑的严重抑郁症患者而言似乎是安全有效的。

抗癫痫药噻加宾有望治疗焦虑和抑郁症

美国布朗医学院的Dr．Linda L Carpen-ter及其同事在JClin Psyclaiatry杂志上报告，γ-氨基丁酸（γ-GABA）选择性抑制剂噻加宾（Tiagabine）治疗有显著焦虑的严重抑郁症患者安全有效。