μ-芋螺毒素及其类似物的定量构效关系研究

μ-芋螺毒素是肌肉型钠离子通道的专一性阻断剂，本文主要采用PLS（PartialLeastSquare）多元数学分析方法对μ-芋螺毒素及其17个类似物进行了定量构效关系研究，建立了QSAR模型，其模型的交叉验证值R2＝0．813，Y实验值与Y预测值的相关系数0．903．计算结果表明，对分子活性影响比较大的是13位精氨酸残基和分子中的电荷变化，增加分子的正电荷，将提高分子的活性，其次是19，2，12，9，和17位氨基酸残基．

μ-芋螺毒素——高特异性钠通道阻滞剂

μ-芋螺毒素是一类具有独特药理活性的海洋生物毒素,至今共发现有7种,均为16～22个氨基酸大小的小肽,其分子内部形成3对二硫键。它们高度特异性地阻断电压门控Na+通道,甚至能够区分Na+通道的不同亚型。最近发现的两种μ-芋螺毒素的特异性更强,可以选择性地作用于TTX-R型Na+通道,而对TTX-S型Na+通道几乎无任何影响,这种作用的特点对于研究Na+通道亚型及新药开发具有重要价值。

μ-芋螺毒素电子结构与构效关系研究

探讨μ-芋螺毒素的活性部位、作用方式及结构-活性关系,讨论μ-芋螺毒素同肌肉型钠通道受体的相互作用特点。采用AMl方法对μ-芋螺毒素的代表物μ-GIIIA整体分子进行量子化学计算。研究结果表明分布于μ-GIIIA分子笼形结构表明突出部位的几个极性氨基酸如Arg^(13)、Arg^(19)、Arg^1、Lys^(11)、Lys^(16)等是主要的正电荷区域,在与受体结合时是接受电子的主要部位；Hyp^(17)、Asp^(12)等为主要的负电荷区域,为供电子的主要部位。通过与经典的钠通道拮抗剂比较,发现在μ-GIIIA(肌肉型钠通道拮抗剂)中,相近的极性氨基酸侧链之间正负电荷部位的距离为8(?),而神经型钠通道拮抗剂正负电荷部位之间的距离为4(?)作用,从而解释了这两种钠通道拮抗剂与不同受体亚型作用的原因,并由此探讨了这两种受体亚型的不同的电子结构特征。