σ_1受体配体的合成及其生物活性

以1,2,3,6-四氢吡啶为起始原料,通过胺基保护、双键环氧化、胺化和去保护4步反应合成了8个羰基1,4'-联哌啶醇类σ_1受体配体,在锂盐催化作用下成功实现了环氧化合物的4位区域选择性胺化开环。体外活性筛选发现,羰基1,4'-联哌啶醇类σ_1受体配体对乳腺癌MCF-7细胞具有较好的抑制作用,IC_(50)值(半数抑制浓度)在52.68~176.79μmol/L内。进一步构效关系研究表明,与母体1,4'-联哌啶醇上4位相连的芳香环上的电子效应对抗肿瘤活性有影响,供电子取代基团将增强其抗肿瘤活性,而吸电子取代基团则减弱抗肿瘤活性;而与母体1,4'-联哌啶醇上4'位相连的芳香环上的给或吸电子基团取代,都将减弱其抗肿瘤活性;与母体1,4'-联哌啶醇上4'位直接相连的芳杂环吡啶基团由于对σ_1受体较低的亲和力而活性最低,表明影响活性的因素不再是电子密度而是立体位阻。

N-(3-苯丙基)哌嗪类σ_1受体配体的3D-QSAR研究

采用比较分子力场(CoMFA)分析法和比较分子相似性指数(CoMSIA)分析法,对34个N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了具有较强预测能力的3D-QSAR模型.并利用Gaussian 03程序,采用B3LYP/6-31G(d)方法,探索了化合物分子的前线轨道与分子结构的关系.新设计的化合物的体外受体结合分析结果与该模型预测的数据一致,此结果为进一步研究σ1受体-配体的相互作用模型以及设计高亲和力的哌嗪类σ1受体配体提供了参考.

Sigma-1受体基因敲除诱发雄鼠抑郁样行为

目的:探讨sigma-1(σ1)受体对情绪行为的调节作用。方法:采用旷场试验、悬尾试验、强迫游泳试验和Y迷宫的检测方法,分析5月龄雌和雄σ1受体基因敲除(σ1受体-KO)小鼠的抑郁样行为。用放射性免疫技术检测血浆的雌二醇和睾酮水平。结果:与野生型(WT)雄鼠相比,σ1受体-KO雄鼠在旷场中央区的运动时间明显减少,在悬尾试验和强迫游泳中的不动时间显著延长,在Y迷宫Novel臂的时间减少。但是,σ1受体-KO雌鼠的雌二醇水平和σ1受体-KO雄鼠的睾酮水平与对照组相比都没有改变。结论:σ1受体-KO诱发的抑郁样行为是雄鼠特异性的,可能与雌激素的抗抑郁作用有关。

眼内σ_1受体在PET中显像的实验研究

目的分析活体正电子发射断层扫描术(PET)测试兔眼内σ_1受体的显像情况。设计实验研究。研究对象健康家兔5只和大鼠20只。方法应用放射性标记物[^(11)C]SA4503对家兔行PET的基础测定、预处理测定和置换测定及体外放射自显影术(ex vivo ARG)检查;对20只大鼠行体外放射自显影术检查,通过与σ_1受体结合测定眼球内组织的放射能摄取率。主要指标眼内σ_1受体在PET显像中的分布情况。结果PET下兔眼内虹膜睫状体与视网膜可以显像,并且通过氟呱啶醇的预处理和置换实验,证实PET图像反映了放射性标记物的特异性结合。大鼠眼内可以发现[^(11)C]SA4503大量聚集在虹膜睫状体和视网膜组织。载体负荷实验则显示[^(11)C]SA4503的受体特异性结合约占脑内总结合率的75%。σ_1受体存在于视网膜至上丘的神经轴突。体外放射自显影术证实兔眼和鼠眼内虹膜睫状体和视网膜组织存在高密度的σ_1受体。结论虹膜睫状体和视网膜中均富含σ_1受体, PET可用于活体眼内神经受体分布的研究。

强迫症发生和治疗的原理

本文从5-羟色胺不足、多巴胺升高、谷氨酸升高、σ1受体不足和小舞蹈病这5个角度阐述强迫症发生和治疗的原理。

氟伏沙明对N2a细胞mTOR、Camk2γ及GSK-3β表达的影响

目的探讨氟伏沙明对N2a细胞雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶2γ(Camk2γ)及糖原合酶激酶3β(GSK-3β)表达的影响及其可能机制。方法将培养成功的N2a细胞随机分为3组,每组6个复孔,分别加入DMEM(D组)、氟伏沙明0.5μmol/L(F组)和BD1047(σ1受体阻断剂)0.2μmol/L+氟伏沙明0.5μmol/L(BF组)培养48h。Western blot检测各组mTOR、Camk2γ及GSK-3β的表达。结果与D组相比,F组mTOR及Camk2γ表达上调,GSK-3β表达下调(P<0.01);与F组相比,BF组mTOR及Camk2γ表达下调,GSK-3β表达上调(P<0.01)。结论氟伏沙明的药理作用可能与激活σ1受体活性有关。