对于新药临床前药动学研究的思考和建议

目前国内的临床前药动学需要加强与药效学的联系,建立起血药浓度-效应关系。这也是提升国内新药研发和评价整体水平一个必需的步骤。

Alport综合征的药物研发进展

Alport综合征(AS)是一种以肾脏、眼部及听力受损为主要表现的遗传性胶原病,可导致患者早期进入终末期肾病(ESKD),已纳入我国《第一批罕见病目录》。目前,AS尚无根治手段,但是治疗AS的药物研发在加速进展。本文综述了近十年来AS的国内外药物研发和临床试验进展,希望为AS的药物研发及治疗提供策略和思路,使AS患者及其家庭获益。

复方药物研发创新体系展望

本文通过分析创新药物研发的机遇和挑战,提出了复方药物的定义:即指为了实现整体最佳的疗效目标,综合多种治疗原则和多种作用机理导向下所开发的由多个化合物或化合物群配伍组成的治疗药物。复方药物既包括中药复方药物,也包括西药复方药物(化学药复方药物),甚至还可能开发中西药结合的复方药物。复方药物研发创新体系的主要特点在于:强调治疗的对象是生病(或亚健康状态)的人(而不只是病);充分体现"医生参与、医药结合"的特色;研发途径应体现"临床-动物-临床"的特点;应具有独特的临床疗效综合评价体系;应具有体现其作用模式(机理)的药物综合筛选模式;应具有体现其化合物群的整体表征和局部特征的综合表达形式。当前创制中药复方药物的关键在于:亟待发展能体现其临床疗效的综合评价体系;亟待发展能体现其作用模式(机理)的复方药物综合筛选体系;亟须将中药复方药物综合表达形式规范化。作为中药复方药物的研究示范,作者领导的研究组采用所建立的整合化学物质组学的整体系统生物学方法,成功的实现了从清开灵复方开发出治疗缺血性脑中风的复方药物,从双龙方开发出治疗缺血性心脏病的复方药物。当前创制化学药复方新药的关键在于:亟须转变观念,确立化学药复方药物也是一种新的普适模式;亟须由临床医生从头开始参与新药研发,建立"临床-动物-临床"研发模式;加强中西药合用的复方药物的研究。

我国抗糖尿病新药研究获突破

中国科学院上海药物研究所在抗糖尿病新药研究领域获得新突破，通过对数万个样品进行高通量筛选，发现两个小分子化合物在细胞培养和活体动物模型上具有良好的类胰高血糖素样肽-1活性，将改变以往肽类激素需注射给药使临床应用受到限制的状况。相关论文发表在2007年1月第1期国际权威科学期刊《美国科学院院刊（PNAS）》网络版上。

新医药学与转化医学

本文通过对转化医学的提出背景、发展目标、研究路线图的系统介绍和对东、西方医学体系的差异及趋势分析,较全面地阐述了转化医学对新医药学发展所带来的启示。中医药学的优势在于具有整体观、系统论的指导思想;强调天人合一,调节平衡;采用中药复方来进行个体化治疗等特点。但中医药学在现代化道路上尚需解决若干关键科学问题:中医药如何从限于自己解释自己的封闭系统转化成能容纳百川的开放系统;如何实现和其他现代科学(如系统生物学等)之间的结合、整合、融合;如何体现现代的科学模式、研究方式和研究成果,即用数据(Data)来表现,而不是用语言(Word)来表现等。尽管东西方医学体系存在很大的差异,但是东西方医学优势互补、相互融合的趋势已经出现,我们应有意识的实现东、西方医学的结合、整合、融合并上升为21世纪的新医药学。有中国特色的新医药学基本模式具有以下几个特点:①医药不分家的一体化研究,具有药物系统针对生命系统的"系统-系统"相互作用特性;②临床诊断具有"病证结合"的整体表达模式,即包含了中医证候量化指标、西医病理生化指标及影像学指标和临床系统生物学发现的生物标志物(基因、蛋白质、代谢物);③方、病、证对应的临床治疗模式,即针对"病证结合"的人体系统,用药形式是复方药物,达到"方、病、证对应,整体治疗,系统调节"的目标;④新药研发模式是"医生参与、医药结合",走"临床-动物-临床"的研发途径;⑤复方药物和人体两个系统的表征能采用整体表征和局部特征相结合、定性分析和定量测定相结合等模式。

基于模型的荟萃分析一般考虑

随着药品研发及临床试验成本的不断增加,如何充分利用各类数据指引临床试验高效地开展,以提高新药的研发效率,并制定科学合理的用药方案,具有重要意义。基于模型的荟萃分析(model based meta-analysis,MBMA)是将数学建模与荟萃分析(meta-analysis)相结合,对多种来源(如临床前和临床各阶段研究数据等)和多个维度(靶标/机制、药代/药效动力学、疾病/适应症、人群特征、给药方案、生物标志物/药效指标/安全性指标等)的信息进行整合,不仅为药物研发各个关键环节的决策制定提供重要依据,也可为临床合理用药以及药物经济学中的成本-效益分析提供有效信息。传统的Meta分析对数据的同质性要求较高,而MBMA通过建模可将不同剂量、不同疗程和不同人群的异质性数据合并分析,从而对药物的剂量效应、时间效应和影响因素进行量化,预测以往研究中不曾涉及的剂量、时间和协变量水平下的药效或安全特征。尽管MBMA的建模和模拟技术与群体药动学/药效学(population pharmacokinetics/pharmacodynamics,Pop PK/PD)相似,但相比Pop PK/PD,MBMA最大的优势是可对文献数据进行充分利用,不仅提高了结论的证据强度,更可回答单个研究不能回答的问题。目前MBMA已成为模型引导的药物研发(model-informed drug development,MIDD)策略中的重要方法之一。本文将就MBMA的应用价值、分析计划、数据采集与处理、分析方法以及报告要点进行说明,旨在为MBMA在新药研发和临床实践中的应用提供参考。