基于计算机模拟探讨六味地黄丸治疗骨关节炎的多成分-多靶点作用

目的:探讨六味地黄丸治疗骨关节炎的多成分-多靶点作用。方法:以六味地黄丸所含的183个化合物和与骨关节炎相关的13个靶点蛋白质为研究对象,利用描述符计算、主成分分析、分子对接等计算机模拟方法,分析六味地黄丸所含化合物的物理化学性质及其作用的靶点,并据此构建六味地黄丸多成分-多靶点作用网络。结果:六味地黄丸所含化合物具有多样的物理化学性质,这些化合物与治疗骨关节炎药物分子、类药分子具有相似的化学空间。六味地黄丸多成分-多靶点网络模型中每个化合物的平均靶点数为2.24,平均每个靶点与5个化合物相关联。结论:六味地黄丸治疗骨关节炎具有多成分、多靶点作用的特点,可能在治疗骨关节炎方面具有良好的应用前景。

基于网络药理学的2-(2-苯乙基)色酮类成分潜在作用靶点及作用机制预测

目的基于网络药理学方法预测2-(2-苯乙基)色酮类化合物的潜在作用靶点及可能干预疾病的作用机制。方法通过CNKI、Elsevier、Pub Med等数据库检索有生物活性的2-(2-苯乙基)色酮化合物,基于Swiss ADME平台进行ADME筛选;利用Swiss Target Prediction获得化合物的作用靶点;运用Metascape平台分析靶点富集的疾病类型、生物过程及通路;使用Cytoscape 3.8构建"活性化合物-靶点-疾病"网络图;通过Auto Dock进行分子对接验证。结果最终获得72个活性化合物,对应292个靶点,可能作用于抑郁、肿瘤、高血压等多种疾病,主要富集通路有与神经系统相关的神经活性配体-受体互作、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能突触等;与肿瘤相关的癌症通路、细胞周期等;与炎症免疫相关的TRP通道的炎症介质调节、IL-17信号通路等。核心靶点有HTR2B、HTR3A、ABCG2、PTGS2、DRD2、COMT等,分子对接验证显示结合能均小于-7.0 k J·mol^(-1),化合物与靶点的结合活性较好。结论本研究表明2-(2-苯乙基)色酮类化合物可能对神经精神类疾病、肿瘤、炎症等有干预治疗作用,体现了该类化合物多靶点、多通路、多功效的特点,为系统开展其药效及作用机制研究提供了参考。

经典Wnt信号通路中β-catenin在细胞核内外分布的调控机制及潜在治疗靶点的研究进展

经典Wnt信号通路在肿瘤细胞的增殖分化中发挥重要作用,该信号通路中的核心蛋白分子β-catenin介导信号从细胞质传递到细胞核,并在核内参与组成转录复合体,激活下游靶基因转录。β-catenin进入细胞核内是其激活下游转录因子的重要前提,其出入细胞核的方式尚未完全解析。β-catenin入核方式主要为利用经典入核途径关键蛋白直接入核及通过“分子伴侣”协助入核,而出核方式主要为依赖染色体维持区域1(chromosome maintenance region 1,CRM1)的出核途径。细胞膜上的钙黏蛋白、细胞质内的降解复合体相关蛋白及细胞核内的转录复合体相关蛋白等均可导致β-catenin滞留,从而影响其在细胞核内外的分布。在不改变细胞内β-catenin总量的情况下,通过减少β-catenin入核及核内滞留作用、增加其出核及核外滞留作用,从而阻断Wnt/β-catenin信号通路,也是治疗经典Wnt信号通路相关疾病的有效途径。本文总结近年来关于β-catenin在细胞核内外分布状态的调控机制,为进一步研究治疗经典Wnt信号通路相关疾病提供潜在靶点及新思路。

缺氧诱导因子-1α:很有潜力的肿瘤治疗靶点

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是在缺氧条件下广泛存在于人类和哺乳动物细胞内的一种核转录因子,对维持体内氧稳态起重要的调节作用。缺氧是实体肿瘤内部的常见现象,缺氧应激引起HIF-1α的聚集、活化,活化的HIF-1α通过与相应的靶基因序列结合调控多种缺氧反应基因的表达,以维持肿瘤细胞的自身氧稳态及能量代谢平衡,在肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用。目前,对HIF-1α的研究已经成为肿瘤学研究中一个令人关注的领域,相关研究成果进一步加深了科学工作者对HIF-1α在肿瘤生物学进程中的作用及其信号通路调控的认识,为寻求肿瘤治疗的新靶点提供了重要科学依据和新思路。

以α-synuclein为靶点的抗帕金森病药物研究进展

帕金森病(Parkinsons disease,PD)是常见的神经退行性疾病,目前对PD的药物治疗仅限于改善症状,尚缺乏能够延缓疾病进程并具有神经保护作用的药物。α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一种位于神经元突触前末端、由140个氨基酸组成的蛋白质,它的突变、聚集和过度积累与包括PD在内的一系列神经退行性疾病密切相关。开发针对α-syn及其相关靶点的药物,可能是控制PD等突触核蛋白病进程的有效途径。该文主要从抑制α-syn表达和聚集、促进其解聚和降解、调节其修饰状态等方面,对以α-syn为靶点的药物研究进展进行综述。

结核分枝杆菌感染中缺氧诱导因子-1α对巨噬细胞能量代谢的调控作用研究进展

巨噬细胞作为机体免疫系统的重要组成部分,其通过能量代谢直接影响宿主体内清除结核分枝杆菌(Mtb)的能力。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)通过影响巨噬细胞内的能量代谢途径来调控细胞对Mtb的免疫应答,在巨噬细胞抗结核免疫中起着重要作用。该文对Mtb感染中HIF-1α对巨噬细胞能量代谢的调控作用研究进展作一综述。

基于网络药理学探讨半夏-麻黄的潜在有效成分及药理机制

目的:采用网络药理学方法探讨“半夏-麻黄”的有效成分及作用机制。方法:本研究利用TCMSP、UniProt、BATMAN、CTD数据库检索“半夏-麻黄”的化学成分、靶点、疾病,采用Cytoscape绘制半夏麻黄丸化合物-靶点、靶点-疾病网络图。结果:共获得25种候选化合物,筛选出285个靶蛋白,涉及32类疾病。结论:本研究系统地预测了半夏麻黄丸在癌症、心血管疾病、神经系统、消化系统等疾病上不同的治疗价值,为麻黄半夏丸的临床应用与研究提供了思路。

PI3K/AKT/mTOR信号通路在三阴乳腺癌靶向治疗中的研究进展

三阴乳腺癌(TNBC)为乳腺癌重要亚型,因其三阴性特点导致分子靶向治疗效果较差,临床多采用新辅助化疗治疗TNBC,但疗效一般,预后差。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点(PI3K/AKT/mTOR)信号通路及解聚素-金属蛋白酶17(ADAM17)在多种肿瘤中都出现异常激活状态,是抗肿瘤的重要靶点。本文结合近年来相关文献,对PI3K/AKT/mTOR信号通路及ADAM17在肿瘤发生中的作用机制、相关靶点及TNBC靶向治疗中的研究进行汇总与分析,以期为多靶点联合治疗TNBC提供新思路。

IL-1家族在心血管疾病中的作用及其研究进展

白细胞介素-1家族是一组重要的细胞因子,在机体免疫应答、炎症反应(包括感染及非感染性损伤)起着关键调控作用。目前,白细胞介素-1家族主要包括11种细胞因子,且在炎症的病理生理过程中具有多重效用。大量的研究数据表明:白细胞介素-1家族成员及其受体参与了心血管疾病的发生、发展。本文将对白细胞介素-1家族新近在炎症过程中的研究热点及其在动脉粥样硬化、心肌梗死和复发性心包炎等心血管疾病的靶点治疗及进展做一综述。

cGAS-STING通路调节机制的研究进展

环鸟苷酸-腺苷一磷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)通路在适应性及固有免疫反应的激活中起关键作用。DNA病毒可通过多种病毒组分调节cGAS-STING通路的激活状态,最终产生免疫逃逸。cGAS-STING通路感知外来或自身DNA后的过度激活或抑制状态构成了疾病进程中的有利或不利因素。目前关于不同疾病条件下cGAS-STING通路动态调控的研究仍处于初级阶段,深入研究其在不同条件下的调节状态对于了解疾病的发生发展具有重要意义。此外,cGAS-STING通路的调节状态还参与了肿瘤、炎症性疾病等疾病的发生发展,靶向该通路的激动剂和拮抗剂的研发可以为感染性疾病、炎症性疾病和肿瘤的临床治疗提供新方向。

基于网络药理学和分子对接探讨人参-红景天治疗心肌缺血/再灌注损伤的作用机制

目的采用网络药理学方法、分子对接技术及实验研究,探究人参-红景天治疗心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MIRI)的作用靶点及机制。方法通过TCMSP数据库及文献补充筛选人参-红景天的有效活性成分及靶点,检索GENECARDS、DISGENET、DRUGBANK数据库得到MIRI靶点,使用STRING数据库构造功能蛋白相互作用网络(PPI),筛出核心靶点;并选择DAVID数据库进行基因本体功能分析(GO)和KEGG信号通路富集分析;最后借助分子对接技术及实验研究进行初步验证。结果获得人参-红景天有效活性成分43种,潜在靶点348个,并发现IL-6、TNF-α、VEGFA等靶点与MIRI密切相关,主要涉及TNF、PI3K-Akt、HIF-1等信号通路。分子对接结果显示,豆甾醇、人参皂苷rh2及红景天苷与IL-6、TNF-α、Caspase-3等靶点均有较好的结合作用且匹配度高,其中结合性最好的是Caspase-3与人参皂苷rh2,实验研究结果显示,人参-红景天可改善MIRI后心肌组织坏死,减轻心肌细胞水肿及血管充血情况,并降低MIRI大鼠中TNF-α及IL-6的表达水平。结论人参-红景天可能通过豆甾醇、人参皂苷rh2及红景天苷来调控IL-6、TNF-α、Caspase-3等多个靶点,抑制炎症及氧化应激反应,减轻心肌细胞损伤,发挥对MIRI的治疗作用。

基于网络药理学探讨独活-桑寄生治疗骨质疏松症的活性成分及生物学基础

目的运用网络药理学探究独活-桑寄生治疗骨质疏松症的活性成分,并通过筛选分析阐述独活-桑寄生治疗骨质疏松症的生物学基础。方法中药独活、桑寄生的活性成分及靶标通过中药数据库TCMSP、BATMAN检索出,骨质疏松症的预测靶点通过疾病靶点数据库GeneCards检索出,将药物和疾病靶点进行映射,利用网络可视化软件Cytoscape3.6.0整理并筛选出核心成分及有效靶点,再将有效靶点通过OmicShare云平台进行GO富集分析、David6.8数据库进行KEGG通路富集分析。结果独活和桑寄生活性成分根据筛选条件得到核心成分共3个,分别为槲皮素、蛇床子素和补骨脂素;核心靶点24个,包括PTGS2、PTGS1、ESR1、ADRB2等;获得2509条GO生物过程,包括对含氧化合物的反应、对有机物的反应、细胞对化学刺激的反应等;193条分子功能,包括对酶结合、同一蛋白结合、信号受体结合等;113条细胞组成,包括膜筏、膜微区、膜区等;获得KEGG信号通路12条,肿瘤坏死因子信号通路、低氧诱导因子-1信号通路、PI3K-Akt信号通路等为治疗骨质疏松症关键通路。结论独活和桑寄生配伍的多成分、多靶点、多通路通过抗炎和抗氧化的作用,从而治疗骨质疏松症,为中药复方治疗疾病的作用机制提供科学依据。

Galectin-3与代谢和心血管疾病的关系研究进展

半乳糖凝集素-3(Gal-3)在多种慢性疾病的发生和发展中起重要作用。血液或相关组织中Gal-3蛋白水平的升高在代谢性疾病(肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病等)和心血管疾病(动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭和血管栓塞等)的发生发展中发挥关键作用。Gal-3抑制剂(如柑橘果胶、GR-MB-02以及N-乙酰基-丝氨酸-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸)能有效改善肥胖、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎及心力衰竭。未来,深入研究Gal-3的表达调控对于研发具有良好药理活性的防治代谢和心血管疾病的药物具有重要意义。

低氧诱导因子-1α与自身免疫性疾病的相关研究

自身免疫性疾病是由免疫应答异常引起的一系列复杂多变的疾病。研究表明,炎症和缺氧相互依存,持续的炎症和免疫反应增加了氧的消耗,从而导致局部组织缺氧,其中低氧诱导因子-1 α(hypoxia-inducible factor-1 α, HIF-1 α)已被证明在自身免疫性疾病中具有重要作用。HIF-1 α是血管生成和免疫系统的调节因子,其介导的代谢转变和纤维化也在一些自身免疫性疾病中起关键作用。现就HIF-1 α免疫功能及其在自身免疫性疾病中的作用,包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、1型糖尿病和银屑病(psoriasis)等作一概述。

基于网络药理学的石菖蒲治疗注意缺陷多动障碍作用靶点及信号通路研究

目的采用网络药理学方法筛选石菖蒲治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的作用靶点及相关信号通路,进一步明确其作用机制。方法通过中药系统药理数据库与分析平台(TCMSP)、TCMDatabase@Taiwan数据库检索石菖蒲化学成分并筛选作用靶点,从DisGeNET、ADHDgene、TTD及DrugBank数据库检索与ADHD相关的疾病靶点,利用Cytoscape3.2.1软件构建化合物-靶点网络,并筛选核心网络,进一步进行GO功能和KEGG通路富集分析。结果共筛选出石菖蒲治疗ADHD的化合物65个,与之相对应的作用靶点25个。共涉及信号通路238条,按其生物功能富集分为7组,分别为腺苷酸环化酶-G蛋白偶联受体信号通路、磷脂酶C-G蛋白偶联受体信号通路、单胺类神经递质转运、腺苷酸环化酶活性的调节、胺类物质转运的调控、平滑肌收缩功能及血管活性调节。结论本研究初步验证了石菖蒲治疗ADHD的药理学作用机制,为进一步从细胞生物学层面验证其作用机制奠定了基础。

基于网络药理学和分子对接探讨北沙参-麦冬药对治疗肺癌的作用机制

运用网络药理学和分子对接的方法,探究“北沙参-麦冬”药对治疗肺癌的相关作用机制.运用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),获得北沙参的有效活性成分及作用靶点,应用BATMAN-TCM数据库获得麦冬的有效活性成分及作用靶点,应用GeneCards及DisGeNET数据库获得肺癌相关靶点,绘制韦恩图获取药物疾病共同靶点,将其输入Cytoscape 3.9.0软件绘制“药物-成分-疾病-靶点”网络.运用STRING数据库及Cytoscape 3.9.0软件构建蛋白相互作用PPI网络.通过DAVID数据库进行基因本体(GO)、京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析.运用AutoDock软件进行分子对接验证,Pymol软件进行可视化处理.“北沙参-麦冬”药对通过25个有效成分作用于137个肺癌治疗靶点.筛选出4种核心有效成分,12个核心靶点包括TP53、AKT1、MYC、ESR1、EGFR、VEGFA、CASP3、JUN、TNF、CCND1、HIF1A、IL6,GO富集分析主要涉及基因表达调控、凋亡调控、蛋白结合、转录因子结合、胞外、线粒体等,KEGG富集分析主要涉及TNF、p53、HIF-1、细胞凋亡等信号通路.4种核心有效成分与主要核心靶点TP53、MYC、EGFR、VEGFA、CASP3均具有一定的结合活性.结果可知,“北沙参-麦冬”药对治疗肺癌的机制,可能是通过多成分、多靶点、多通路,诱导肺癌细胞凋亡、抑制其增殖及侵袭转移.

基于网络药理学的党参-当归药对治疗间质性肺疾病的作用机制探讨

目的运用网络药理学方法预测党参-当归药对治疗间质性肺疾病(ILD)的潜在靶点和信号通路,进而探讨其治疗ILD的分子基础和作用机制。方法从中药系统药理学分析平台(TCMSP)获得党参-当归药对所含活性成分相关靶点,并基于uniprot数据库对靶点信息进行基因名的标准化;通过OMIM和Drugbank数据库收集ILD相关靶点,采用Cytoscape软件建立“党参-当归药对-化合物-靶点-ILD”网络模型;借助STRING平台分析药物-疾病靶点蛋白相互作用并进行网络构建;对靶点进行基因功能(GO)分析和基于京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果“党参-当归药对-化合物-靶点-ILD”网络包含16个化合物和81个靶点,关键靶点涉及蛋白激酶B1(AKT1)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)等;靶点基因功能倾向于调控细胞因子受体、增强核受体活性、激活细胞转录因子、调节细胞生物信号转导等;关键的KEGG通路包括白细胞介素-17(IL-17)信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路等。结论党参-当归药对可通过抗炎、调控细胞凋亡、调节氧化应激与免疫等过程发挥多靶点、多通路的治疗ILD作用。

壮医药线点灸通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节MMP对膝骨性关节炎大鼠的治疗作用

目的通过观察壮医药线点灸对膝骨性关节炎(KOA)模型大鼠的治疗效果,探讨磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调节基质金属蛋白酶(MMP)影响KOA炎症反应作用机制。方法将60只大鼠随机为对照组、模型组、药线组,雌雄各一半,每组20只,模型组和药线组膝关节注射木瓜蛋白酶,建立大鼠KOA模型,对照组注射等量生理盐水,药线组进行壮医药线点灸治疗。体外培养大鼠膝骨关节软骨细胞,并分为正常组、实验组和实验+LY组,苏木素-伊红(HE)染色观察各组关节软骨组织形态变化,用免疫蛋白印迹法检测大鼠软骨组织及细胞中磷酸酶与张力蛋白同源物(PTEN)、Akt、p-Akt、mTOR和MMP-13蛋白的相对表达量,用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测关节液中炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-6含量。结果对照组软骨细胞分布均匀,软骨层平整,滑膜结构完整;模型组软骨细胞减少且排列杂乱,软骨层不平整;药线组关节软骨边缘不平整,软骨细胞排列杂乱;药线组软骨细胞增生且分布不均,关节软骨表面不规则欠光滑。3组关节软骨关节液的炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6含量差异均具有统计学意义(F=159.011,790.594,258.998;均P<0.05)。与模型组比较,对照组和药线组TNF-α、IL-1β、IL-6含量均显著降低(均P<0.05),且与对照组比较,药线组TNF-α、IL-1β、IL-6含量均显著升高(P<0.05)。建模成功后,3组关节软骨组织的PI3K、p-Akt、mTOR和MMP-13蛋白表达水平差异均具有统计学意义(F=200.099,462.172,28.451,583.269;均P<0.05);与模型组比较,对照组和药线组PI3K蛋白、p-Akt蛋白和mTOR蛋白的相对表达量均显著升高(均P<0.05),MMP-13蛋白相对表达量均显著降低(P<0.05),且与对照组比较,药线组PI3K蛋白、p-Akt蛋白和mTOR蛋白相对表达量均显著降低(均P<0.05),MMP-13蛋白相对表达量显著升高(P<0.05)。3组关节软骨细胞的PI3K、p-Akt、mTOR和MMP-13蛋白表达水平差异均有统计学意义(F=223.826,137.457,30.455,273.428;均P<0.05),与正常组比较,实验组和实验+LY组PI3K、p-Akt和mTOR的蛋白表达水平均显著降低(均P<0.05),MMP-13蛋白表达水平均显著升高(均P<0.05);且与实验组相比较,实验+LY组PI3K、p-Akt和mTOR的蛋白表达水平均显著降低(均P<0.05),MMP-13蛋白表达水平均显著升高(均P<0.05)。结论壮医药线点灸有效抑制炎症反应,其作用机制可能与PI3K/Akt/mTOR信号通路调节MMP-13的表达有关。

基于气相色谱-质谱联用技术及网络药理学的黑老虎根挥发油活性成分研究

目的为黑老虎根的开发利用提供参考。方法采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)法对黑老虎根挥发油的化学成分进行定性分析;在此基础上,运用网络药理学方法,预测和筛选出活性成分的作用靶点及其涉及的信号通路,构建成分-靶点网络及靶点相互作用网络,并进行基因本体论(GO)功能富集和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集,以及疾病分析,阐述黑老虎根挥发油成分对疾病的作用机制。结果筛选出黑老虎根挥发油中相对含量大于1%的化合物共17种,均符合类药五原则。其中15种经网络药理学分析,共30个主要作用靶点,包括PTGS1,PTGS2,GABRA1,GABRA2,GABRA6,CHRM1,CHRM3,SLC6A2等;20个主要相关通路,其中,精神调节相关的通路包括神经活性配体-受体相互作用通路、逆行神经信号通路、尼古丁上瘾通路、吗啡上瘾通路γ-氨基丁酸通路、5-羟色胺突触通路等,炎症相关的通路包括NF-κB通路、胆碱能抗炎通路等。CO功能富集分析获得主要生物过程(BP)8条,细胞组分(CC)7个,分子功能(MF)4条。疾病分析中相关性排名前20的疾病主要为精神类疾病,以及2型糖尿病、感染、炎症等。结论本研究中建立的基于GC-MS技术与网络药理学的研究方法,可为黑老虎根挥发油有效成分鉴定及解析其药理活性提供参考,为深入研究黑老虎的药效物质和作用机制奠定基础。