从临床多组学整合调控网络探究雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的“效-毒”关联机制

目的:通过雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎疗效应答和诱发药源性肝损伤相关分子互作网络挖掘,揭示雷公藤多苷片的“效-毒”关联机制。方法:利用前期已获得临床来源的雷公藤多苷片疗效应答相关基因表达谱和诱发药源性肝损伤相关蛋白质表达谱数据,根据生物分子间的相互作用信息,构建雷公藤多苷片“效-毒”关联网络,并通过计算网络节点的拓扑特征值,筛选关键网络靶标和挖掘其生物学功能。结果:经临床转录组学检测,获得雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎疗效相关差异表达基因119个。经临床蛋白质组学检测,获得雷公藤多苷片诱发药源性肝损伤相关差异表达蛋白质49个。进一步的临床症状富集分析表明,雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的效应基因与痹症相关中医症状和医学临床表型紧密相关,雷公藤多苷片诱发药源性肝损伤相关的差异蛋白质最显著富集于消化系统异常的临床症状,可见,上述多组学数据能够表征雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎和诱发药源性肝损伤的主要临床症状。进而,“效-毒”关联网络挖掘表明,雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的关键效应靶标和诱发药源性肝损伤核心致毒蛋白质均参与机体“免疫-炎症”失衡的调节,特别在中性粒细胞脱颗粒、补体级联反应、蛋白质翻译后修饰介导的免疫炎症反应等方面发挥着重要作用;二者还显著富集于肾素-血管紧张素系统(RAS)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路等与细胞增殖和细胞周期调控密切相关的信号通路,以及参与糖原代谢和氧化还原反应等肝脏功能直接相关的生物学通路。结论:本研究采用临床表型组学、临床转录组学和蛋白质组学整合的研究策略,系统阐释了雷公藤多苷片“效-毒”的关联特征和分子机制,为探索雷公藤多苷片“增效减毒”机制奠定良好的数据基础。