8例Blau综合征/早发型结节病临床表现、病理特征及基因突变的多样性分析

目的总结Blau综合征/早发型结节病的临床表现、病理特征及基因突变多样性。方法收集2011年1月至2022年12月我院诊治的8例Blau综合征/早发型结节病患者一般资料及临床表现、辅助检查等结果,总结分析其特征及多样性。结果8例患者中,男4例,女4例,发病年龄3~18月龄。7例(87.5%)患者以皮疹为首发症状。6例(75.0%)患者皮损表现为苔藓样丘疹,2例表现为红斑样皮损。有3例(37.5%)出现关节炎,2例(25.0%)出现葡萄膜炎等眼部炎症,4例(50.0%)出现间断性发热,3例(37.5%)出现神经系统、呼吸系统症状及高血压。8例患者皮肤组织病理均表现为非干酪样肉芽肿形成。血清学指标中,CRP和TNF-α在治疗前均显著升高,而经过糖皮质激素治疗,5例患者IL-6、IL-8、TNF-α及IL-2受体(IL-2R)显著下降。基因检测结果显示,7例患者中4例为p.R334W(c.1000C>T)突变,1例为p.H313R(c.938A>G)和p.R471C(c.1411C>T)双突变,1例为p.476_477del(c.1427_1429delcct)。结论Blau综合征/早发型结节病在临床表现、组织病理及基因突变具有显著特征,但也具有多样性。

Blau综合征动物模型的建立

目的建立稳定可靠的Blau综合征(Blau syndrome,BS)体内动物模型。方法C57BL/6J小鼠腹腔注射胞壁酰二肽(muramyl dipeptide,MDP)或L18-MDP建立BS系统性炎症模型,同时设置阳性药依那西普(etanercept,ETN)考察模型对药物的响应以评价其有效性;SD大鼠玻璃体腔内注射MDP建立BS相关的葡萄膜炎模型;ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6和IL-8水平;HE染色法检测眼球病理学变化;免疫组织化学染色法检测玻璃体内p65、p-ERK、p-p38、p-JNK、TNF-α、IL-6和IL-8的表达情况。结果小鼠血清中TNF-α水平在腹腔注射MDP后出现上升(P<0.05),在注射L18-MDP后明显升高(P<0.01),同时血清中IL-6和IL-8水平亦被L18-MDP明显诱导(P<0.01)。ETN对L18-MDP诱导的上述细胞因子水平的升高均有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01)。大鼠玻璃体腔内注射MDP后,视网膜及玻璃体中有大量炎性细胞浸润,视网膜损伤严重,眼球组织中p65、p-ERK、p-p38、p-JNK、TNF-α、IL-6和IL-8的染色明显增强。结论C57BL/6J小鼠腹腔注射L18-MDP可成功构建系统性BS动物模型,SD大鼠玻璃体腔内注射MDP可建立良好的BS相关葡萄膜炎动物模型,这为探索BS发病机制以及开展药效评价提供了操作简便、容易重复的较为理想的动物模型。

Blau综合征一例

Blau综合征是一种罕见的遗传性疾病,其特征为肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎和皮炎三联征。患者通常表现出多系统受累,包括眼部、皮肤和骨骼异常。Blau综合征发病率极低,全球范围内儿童中的患病率不到百万分之一。本次多学科会诊为一例21岁的青年女性患者,病程始于儿童时期,表现为患者多关节肿痛、皮肤病变、眼睑分泌物增多,确诊为葡葡膜炎,并伴高血压和动脉异常等。患者自6岁开始接受激素治疗,并尝试了多种药物治疗,在改善关节肿痛和眼部症状方面有一定疗效。通过罕见病多学科会诊,以明确患者的分子诊断、多系统评估、治疗方案的选择与制订。同时通过本病例的报道,提高临床医师对Blau综合征诊断和综合治疗策略的认知,从而提高罕见病的管理和治疗水平。

中国儿童Blau综合征临床特点和治疗分析⁃全国多中心研究

目的研究中国儿童Blau综合征的人口学特征、临床特点、基因型和表型的相关性及治疗情况,使该病能早期诊断并及时治疗。方法回顾性分析全国11家中心2006年5月至2022年4月住院的中国儿童Blau综合征患者72例,收集其年龄、性别、家族史等一般信息及临床资料、化验检查及治疗用药情况。结果Blau综合征患者南北方分布较为均匀,无明显的地域倾向性。平均发病年龄(14.30±12.81)月,确诊年龄(55.18±36.22)月。35%的Blau综合征患者发病年龄在1岁之前,全部患者发病均在5岁之前。87.50%(63/72)患者出现肉芽肿性关节炎,65.28%(47/72)患者出现皮疹,36.11%(26/72)患者出现眼部受累,27.78%(20/72)患者出现发热,15.28%(11/72)患者出现肺部受累。Blau综合征出现肉芽肿性关节炎表现的风险最大,其次为皮疹、眼部受累、发热。病程前25个月,出现皮疹的风险最大。病程25~84个月,发生关节炎的风险最大。Blau综合征主要的基因突变类型为p.R334Q和p.R334W,携带p.R334Q突变的患者有相对较高的发热[35.71%(5/14)vs.14.29%(1/7),P=0.43]和眼部受累[42.86%(6/14)vs.28.57%(2/7),P=0.51]发生率。在p.R334W突变的患者中,有相对较高的皮疹发生率[85.71%(6/7)vs.64.29%(9/14),P=0.59]。45例(62.50%)患者应用糖皮质激素和甲氨蝶呤的联合治疗。22例患者在糖皮质激素和甲氨蝶呤治疗的基础上加用TNF⁃α拮抗剂。结论中国儿童Blau综合征不同临床表现出现的风险由高至低依次为关节炎、皮疹、眼部受累、发热。主要治疗药物为糖皮质激素和甲氨蝶呤,可根据情况加用生物制剂。

“四个世界”视角下汉德颜色词“蓝”“BLAU”词义对比

颜色词是人类交流常用的词汇之一,无论是在汉语中,还是的德语中,"蓝色"除了表示物理世界的客观颜色之外,也在文化世界和心理世界层面显示出其它的词义。汉德颜色词的词义在文化世界和心理世界层面有同有异,但由于双方文化特征与个人、社会心理差异的影响,整体异大于同。因此,重视文化世界和心理世界有助于跨文化交际的进行。

Blau综合征细胞模型的建立

目的建立稳定可靠的Blau综合征(BS)体外细胞模型。方法以小鼠腹腔巨噬细胞系(RAW264.7)、原代骨髓巨噬细胞(iBMDM)和人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)为研究对象,用胞壁酰二肽(MDP)或MDP衍生物(L18-MDP)刺激细胞建立模型,同时设置TNF-α抑制剂依那西普(ETN)和R1P2抑制剂(GSK583)处理组考察模型对药物的响应以评价其有效性,22 h后收集细胞培养上清,ELISA检测细胞上清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。结果经10μg/mL MDP刺激后,RAW264.7和iBMDM细胞上清中TNF-α含量显著升高(P<0.01),ETN和GSK583可降低MDP诱导的TNF-α水平升高(P<0.01)。THP-1细胞经PMA诱导为THP-1-Mφ细胞株后,0.2和1μg/mL L18-MDP均可增加上清中TNF-α的水平(P<0.01);在给予0.2μg/mL L18-MDP刺激的同时加入ETN可显著抑制TNF-α的分泌水平(P<0.001)。结论本实验用RAW264.7、iBMDM和THP-1细胞建立了良好的BS体外细胞模型,模型具有简单方便、容易重复操作以及可控性强的优点,这为进一步研究BS的发病机制以及筛选和评估治疗药物奠定基础。

Blau综合征的研究进展

Blau综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性自身炎性反应疾病,系因NOD2的突变所致,由转录因子(NF-κB)介导的炎性反应持续过度而引起。疾病特点是发病年龄早,以非干酪样肉芽肿性炎性反应为主要特征,典型的临床表现为肉芽肿性皮炎、对称性关节炎和葡萄膜炎“三联征”。目前针对Blau综合征以糖皮质激素以及免疫抑制剂治疗为主,但治疗效果仍不理想。

兄弟同患Blau综合征基因突变分析

目的:探讨兄弟同患Balu综合征的2例患儿CARD15基因突变情况。方法:收集一对同患Blau综合征的同胞兄弟的临床资料,提取患儿及其血缘父母外周血DNA,应用聚合酶链式反应(PCR)技术对样品DNA进行扩增,采用基因芯片捕获目标基因CARD15,采用高通量测序仪进行测序。将测序结果与数据库(NCBI dbSNP,Hap Map,1000 human denome dataset和database of 100 Chinese healthy adults)进行比对,并对找出的可疑突变进行注释及筛选。采用Sanger法验证发现的基因突变。结果:患儿皮损及皮损组织病理表现均符合结节病,均不伴有关节损害及眼部损害。CARD15基因突变分析提示兄弟俩CARD15基因均存在c.1000C>T(p.R334W)杂合致病突变(p.R334W),突变遗传自患儿父亲。该突变位点在既往研究中的其他Blau综合征患者中曾被报道过。结论:临床上皮损表现为鱼鳞病、毛发红糠疹及湿疹样皮炎的患儿要考虑Blau综合征可能,基因诊断是明确Blau综合征病因的有效手段。

婴儿Blau综合征1例

患儿女,7个月,4个月前无明显诱因全身出现皮疹,反复发热、咳喘2个月。体检:未扪及浅表淋巴结肿大;角膜、结膜未见阳性体征;全身大小关节未见肿胀及畸形。皮肤科检查:躯干、四肢、双侧手足背见均匀分布的针尖及粟粒大淡灰褐色斑点及扁平小丘疹,未见脱屑。关节CT平扫:未见异常。眼底检查:未见异常。皮损组织病理:表皮未见异常,真皮可见结节性病变,病变的结节由组织细胞、类上皮细胞、淋巴细胞、朗格罕巨细胞组成。真皮类上皮细胞肉芽肿样改变,未见凝固性坏死。基因分析显示:患儿NOD2基因一杂合突变(c.1759C>T,p.Arg587Cys),导致第587号氨基酸由精氨酸变异为半胱氨酸,其父母相同致病位点并未检测出异常改变,故患儿NOD2基因表现为错义突变,为自发突变。诊断:Blau综合征,为常染色体显性遗传性疾病。治疗:经小剂量激素治疗后,患儿发热的症状有缓解,皮疹无明显改善。

Blau综合征诊疗专家共识(2024版)

Blau综合征是一种罕见的单基因突变导致的自身炎症性疾病,以皮疹、肉芽肿性多关节炎和葡萄膜炎的三联征为主要临床特征,可累及多系统,造成严重并发症,影响患者生活质量。中华医学会皮肤性病学分会、中国医师协会皮肤科医师分会组织多学科专家在综述国内外文献的基础上,结合我国诊疗现状,综合多学科专家意见,形成Blau综合征诊疗专家共识,重点阐述Blau综合征的临床表现、诊断、严重程度评估及治疗,为临床规范化诊疗提供参考依据。

阿达木单抗治疗Blau综合征1家系3例

先证者男,1岁9个月,周身丘疹1年半,面部、躯干及四肢密集分布米粒大小红色扁平光滑丘疹。无发热或关节肿痛。先证者姐姐,7岁,2岁时出现双手指关节肿痛,间断发热时周身出现丘疹,热退后丘疹可逐步消退。先证者母亲,27岁,幼时出现双手指关节肿痛,逐渐出现双手指关节畸形,12岁后间断出现膝关节肿痛,周身未出现明显皮疹。3例患者眼科及系统查体无异常。全外显子基因检测显示,先证者、其姐姐与母亲在NOD2基因第4号外显子存在一杂合错义变异c.1001G>A(p.R334Q)。诊断:Blau综合征。治疗:先证者全身外用润肤乳,随访52周,未出现关节肿痛及眼部症状,面部、躯干及四肢可见红斑及凹陷性瘢痕。先证者姐姐及母亲分别给予阿达木单抗40 mg、80 mg皮下注射,1周后分别注射20 mg、40 mg,之后每2周分别注射20 mg、40 mg。治疗12周随访,先证者姐姐及母亲关节肿痛较前明显减轻,先证者姐姐皮疹基本消退。随访至52周,先证者姐姐无关节肿痛及皮疹,先证者母亲膝关节无肿痛,双手指关节畸形无改变。先证者姐姐及母亲在治疗中未出现眼部症状且未见不良反应发生。

中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道

目的探讨中国汉族成人自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases,AUID)的临床特点和基因型。方法2015年4月至2016年5月北京协和医院风湿免疫科成人AUID中心前瞻性纳入拟诊单基因AUID的成人患者(≥16岁),收集其临床资料,并对其进行包含单基因AUID致病基因在内的全基因组二代测序。AUID诊断需结合临床表型和基因型。结果本研究中心1年时间共对37例临床拟诊单基因AUID的成人患者进行了基因检测。其中16例(43.2%)确诊单基因AUID,2例诊断周期性发热-阿弗它口炎-咽炎-淋巴结炎(periodic fever,aphthous stomatitis,pharyngitis and adenitis,PFAPA)综合征。最终,共18例成人AUID患者在本中心获得确诊并随访,其中包括家族性地中海热7例(38.9%),肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征2例(11.1%),冷炎素相关周期性综合征3例(16.7%),核苷酸结合寡聚化结构域样受体12(NLR family,pyrindomaincontaining12,NLRP12)自身炎症性疾病(autoinflammatory disease,AD)(NLRP12-AD)3例(16.7%),Blau综合征1例(5.6%)以及PFAPA综合征2例(11.1%)。18例患者中成年起病者15例(83.3%),从起病至最终确诊时间平均长达10年。成人AUID的基因型常常为低外显基因变异,均为杂合突变或复合杂合突变。结论成人AUID并不少见,其中以家族性地中海热、冷炎素相关周期性综合征和NLRP12-AD相对常见。由于成人AUID患者基因型多为低外显基因变异,临床表现轻微或不典型,易导致诊断延误。成人拟诊AUID患者的基因检测结果需慎重解读,建议转诊至成人AUID中心专病门诊。

论布劳的社会交换理论——兼与霍曼斯比较

布劳是继霍曼斯之后社会交换理论的又一重要代表,但是其理论和霍曼斯的交换理论又有差异,本文简要梳理了布劳社会交换理论的主要观点,通过与霍曼斯社会交换理论的对比,指出了布劳交换理论的贡献和不足。

要氏综合征临床和基因型特点及与其他NOD2相关疾病比较

目的 分析中国汉族人要氏综合征(YAOS)的临床特点和基因型,并与其他核苷酸寡聚化结构域(NOD)2的临床特点和基因型进行比较,提出鉴别要点。方法 2015年8月至2018年11月,北京协和医院风湿免疫科成人(年龄≥16岁)自身炎症性疾病中心确诊6例YAOS-患者,5例Blau综合征(BS)患者,并按比例在同期北京协和医院住院患者中随机抽取20例成人(年龄≥16岁)克罗恩病(CD)患者作为对照,收集其临床资料,并对所有YAOS和BS患者进行包含自身炎症性疾病致病基因在内的全基因外显子二代测序,CD组患者的基因型参考欧洲人群。对YAOS的临床特点和基因型进行总结,并与BS和CD进行比较和分析。结果 YAOS女性多见,成年起病,均为散发病例,主要临床表现包括周期性发热(6例,100%)、关节炎/痛(4例,66.7%)、消化道症状(3例,50%)、下肢浮肿(3例,50%)、皮疹(2例,33.3%)、口干眼干(1例,16.7%)以及浆膜炎(1例,16.7%)。6例YAOS患者共检测出5种NOD2基因变异:Q902K和R471C各2例,Y514H、K818Q和R541P各1例。1例患者为复合杂合突变,其余5例均为杂合突变。YAOS、BS和CD三种NOD2相关疾病在性别比例、起病年龄、自身炎症性疾病家族史方面存在差异(P<0.05)。三种NOD2相关疾病发热的发生率无显著性差异(P>0.05),而皮疹、关节痛/炎、消化道症状、眼炎和下肢浮肿的发生率存在差异(P<0.05)。YAOS患者NOD2基因变异位点位于外显子7和外显子4,BS均位于外显子4。结论 YAOS是一种与NOD2相关的自身炎症性疾病,可以见于中国汉族人。YAOS主要表现为成人起病的反复发热,伴皮疹、关节痛/炎、消化道症状、下肢浮肿等。YAOS与另外两种NOD2相关疾病BS和CD的临床特点和基因型不同。

宏观社会历史运动的微观生成问题研究——以布劳和马克思的关系为例

现实个人的实践活动究竟怎样生成宏观社会历史的辩证运动,是唯物史观仍然需要深入研究的重大问题。布劳的社会交换理论可以为解答这一问题提供方法启示和理论材料。马克思的生产范式和布劳的交换范式是可以互补的。马克思的生产范式更擅长把握宏观历史,布劳的交换范式在把握人的实践活动的社会效应时可以更加具体精细。因此,批判性地借鉴布劳的理论有望为唯物史观加固微观基础。

新任中小学教师职业获得影响因素研究——以“布劳—邓肯”模型为分析视角

对北京市4个区的新任中小学教师进行问卷调查,以"布劳—邓肯"模型为分析视角,采用路径分析的方法分析了影响新任中小学教师职业获得的因素。研究发现,自致性因素特别是受教育水平的影响最大,这与传统的研究结论是一致的;而先赋性因素的影响很小且是负向的,这是新任中小学教师职业范围内所特有的。职业获得研究可以深入到像教师这种可以进一步细分的职业中。

Blau综合征2例基因变异检测及基因型与表型分析

目的确定Blau综合征(Blau syndrome,BS)2例患儿的致病基因,探讨Blau综合征基因型、表型及两者间关系。方法收集2例Blau综合征患儿及其父母临床资料,采集他们和100例无亲缘关系健康对照者的外周血标本,提取DNA。应用全外显子测序技术筛选患儿基因变异位点,Sanger测序验证。结果2例患儿分别在NOD2基因第4号外显子存在c.1001G>A(p.R334Q)和c.1000C>T(p.R334W)变异,而其父母及100例健康对照者均未发现对应变异。结论本研究在2例Blau综合征患儿中检测到2个致病变异位点NOD2基因c.1001G>A(p.R334Q)和c.1000C>T(p.R334W),同时丰富了BS的基因型、表型及两者间关系的研究。

Blau综合征患者NOD2基因突变及临床特点分析

目的 通过对临床疑似Blau综合征（BS）患儿进行NOD2基因分析以确诊,了解BS的基因突变类型及临床特点,并试图寻找区分BS的临床指征.方法 2006-2014年于北京协和医院就诊的18例BS临床疑似患儿,其中男7例、女11例,就诊年龄1岁8个月～9岁6个月.取患儿及父母抗凝外周血4 ml,常规提取DNA,对NOD2基因进行PCR扩增,2％凝胶电泳分离PCR产物,纯化,测序.对于新发现错义突变,应用SIFT软件分析其致病性,并对50名健康对照进行测序验证.进而分析基因确诊的BS组患儿临床资料,并与未发现突变的非BS组进行比较.x2检验进行组间比较.结果 （1）12例患儿经基因诊断确诊为BS,其余6例被除外.共发现7种错义突变,4种为已报道突变：c.1000C ＞T,p.Arg 334Trp;c.1001G＞ A,p.Arg334Gln;c.1538T＞C,p.Met513Thr;c.1759C＞T,p.Arg587Cys.3种为新突变c.1147 G＞C,p.Glu383Gln;c.1471A ＞T,p.Met491 Leu;c.2006A＞G,p.His669Arg.（2）12例基因确诊BS患儿均有关节炎表现并伴多关节周围的囊肿,囊肿无压痛,有波动感.7例患儿具有典型的皮疹、虹膜睫状体炎及关节炎三联征症状;3例无皮疹;1例无眼部症状;1例仅表现为关节炎及关节周围囊肿而无其他症状.4例患儿有家族史,为经父遗传.（3）基因确诊的BS患儿全部有沿关节周围的多发囊肿,基本无反复发热出现,多数不伴有C反应蛋白（CRP）升高;而无突变患儿少见关节囊肿,多数有反复发热,全部出现CRP升高;两组比较,差异均有统计学意义（P均＜0.05）.结论 共确诊12例BS患儿,检测到7种致病突变,3种为新突变,为人类的基因突变库增添了新的成员.虽然三联征为BS的典型症状,但并非所有患者三种症状都出现.关节炎及多关节周围囊肿是BS的常见表现.BS全部具有沿关节周围囊肿,通常不伴有反复发热,CRP多数不升高;或许可作为临床区分BS的指征.

Blau综合征一例

患儿女，4岁，全身皮肤弥漫性丘疹、红斑、脱屑，大关节处皮下结节伴进行性眼损害3年。患儿出生后3个月出现下肢丘疹，逐渐累及全身。一次高热后出现眼部病变，诊断为双角膜白斑，陈旧性虹膜炎，虹膜后粘连。体检：双角膜散在灰白色混浊，边界清，前房浅，虹膜斑不清，瞳孔不圆，有后粘连。全身浅表淋巴结不大。皮肤科检查：全身弥漫性丘疹、红斑、脱屑、表面粗糙，似鱼鳞病，皮肤皱纹增多，皮温较高，无汗。腕、踝、膝关节部位大小不等的包块，质软，可活动。无红肿疼痛等症状。双眼B超显示双玻璃体混浊，双玻璃体后脱离，玻璃体后界膜下渗出，眼压降低。背部、腰部及手背部皮损及腕部皮下结节活检示：表皮棘层增厚，真皮内可见大量组织细胞、泡沫细胞及多核巨细胞浸润。其余检查无明显异常。诊断：Blau综合征。此病为常染色体显性遗传性疾病，目前无有效的治疗方法。

粕D2基因双位点突变导致Blau综合征的家系分析

目的通过对一疑似Blau综合征（Bs）的中国家系进行NOD2基因分析，研究中国患者的基因突变类型和临床特点。方法研究对象为疑似Bs患儿及其家属，共9例。其中男4例，女5例。患儿及其父母进行Sanger测序和医学外显子测序，其余人员仅进行Sanger测序；对于新发现错义突变，在线预测其致病性；结合基因型与Bs患者的临床资料，为Bs的诊断提供临床依据。结果1．序列分析结果显示，先证者NOD2基因4号外显子的2处位点同时发生错义突变，一处为已知突变：c．2006A〉G，P．I-1669R，另一处为新发突变：c．1981G〉C，P．A661P。2．经家系验证分析，先证者之父和祖母在这2个位点具有同样的杂合变异，先证者之母和祖父该位点无变异。3．先证者具有皮疹、虹膜睫状体炎和关节炎三联征症状，无发热，c反应蛋白（CRP）正常。结论家系中NOD2基因A661P和H669R双突变引起BS，突变由祖母经父亲传递给先证者；A661P是个新发现的突变位点；先证者无反复发热，CRP不升高，该临床表现有可能作为本病区分于其他白发炎症性疾病的鉴别标准。