美国FDA兽药上市许可途径介绍及近年来新批准兽药情况分析

介绍了美国FDA兽药上市许可途径,汇总了2018年1月至2024年3月美国FDA原始批准的新兽药申请(NADA)、简化新兽药申请(ANADA)和有条件批准(CA)三种类型的兽药品种,并从批准动物种类和批准用途种类等方面进行统计分析,希望能对我国新兽药研发和审评工作有一定的指导意义。

距离角度失配条件下的FDA-MIMO雷达运动目标检测算法

频控阵-多输入多输出(Frequency Diverse Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达是一种新体制雷达,其发射频率分集特性带来了额外的距离维信息,然而采样误差同样带来了导向矢量失配的问题,不仅如此,角度误差的存在也会进一步加重导向矢量的失配,极大地影响检测器的检测性能。此外,目标速度过快也会对FDA-MIMO雷达的目标检测性能产生影响。速度带来的影响具体表现在两个方面:一方面会导致目标的距离走动,从而导致不同慢时间的回波包络不能对齐,无法相干积累;二是频率增量引起的多普勒扩展,使得不同发射通道的多普勒频率不一样,这会进一步影响检测性能。针对上述问题,本文针对运动目标情况下的目标检测问题进行研究,为了解决目标运动带来的距离徙动和多普勒扩展效应,引入Keystone变换进行校正。此外,为了提升阵列失配条件下的目标检测性能,本文引入子空间模型,提出了距离角度失配情况下的子空间构建方法,并基于广义似然比检验(Generalized Likelihood Ratio Test,GLRT)准则推导了FDA-MIMO雷达在距离和角度失配条件下的自适应检测器。仿真结果表明:在高斯白噪声背景下,所提算法可以校正运动目标在速度较快情况下导致的距离徙动和多普勒扩展效应,且在阵列距离和角度失配条件下的检测性能优于传统的GLRT检测器。此外本文所提Keystone-空域处理检测器与Keystone-全空时处理检测器的性能接近,且计算复杂度更低。

基于FDA不良事件报告系统数据库的别嘌醇和非布司他不良事件信号挖掘研究

目的基于FDA不良事件报告系统数据库对非布司他、别嘌醇进行不良事件信号挖掘,探索其潜在的用药风险,促进临床合理安全用药。方法提取FDA不良事件报告系统数据库2017年第一季度至2022年第二季度共22个季度有关非布司他、别嘌醇的不良事件报告数据,利用ROR法及PRR法对非布司他、别嘌醇不良事件(AE)进行信号挖掘。结果别嘌醇AE报告5060份,集中于≥60岁患者,累及系统器官分类项目(SOC)共计25项,主要累及在皮肤及皮下组织类疾病(40.01%),发现说明书中未累及系统12项,非布司他AE报告905份,累及SOC共计17项,主要累及在心脏器官疾病(40.17%),发现说明书中未累及系统2项。别嘌醇、非布司他累及感染及侵染类疾病(5.51%、0.49%),肝胆系统疾病(5.35%、0.87%),但别嘌醇说明书中均未收录。别嘌醇累及生殖系统及乳腺疾病(0.55%),妊娠期、产褥期及围产期状况(0.03%),但非布司他未发现累及以上SOC。结论别嘌醇较非布司他,说明书收录不良反应较不充分,新发现的累及SOC及AE为完善别嘌醇说明书不良反应可提供参考。研究发现别嘌醇和非布司他累及SOC差异,可为临床个体化治疗提供参考。

基于DQN和功率分配的FDA-MIMO雷达抗扫频干扰

频率分集阵列(Frequency Diversity Array,FDA)雷达由于其阵列元件的频率增量产生了许多新的特性,包括其可以通过发射功率分配进行灵活的发射波形频谱控制。在以扫频干扰为电磁干扰环境的假设下,首先,通过引入强化学习的框架,建立了频率分集阵列-多输入多输出(Frequency Diversity Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达与电磁干扰环境交互模型,使得FDA-MIMO雷达能够在与电磁环境交互过程中,感知干扰抑制干扰。其次,本文提出了一种基于深度Q网络(Deep Q-Network,DQN)和FDA-MIMO雷达发射功率分配的扫频干扰抑制方法,使得雷达系统能够在充分利用频谱资源的情况下最大化SINR。最后,仿真结果证实,在强化学习框架下,FDA-MIMO雷达能够通过对发射功率分配进行优化,完成干扰抑制,提升雷达性能。

基于多普勒偏移补偿的非线性FDA-MIMO雷达运动目标检测算法

非线性频控阵-多输入多输出(Frequency Diverse Array-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达具有非线性增加的阵元频偏,使得雷达的距离-角度波束图不再呈现“S”型,而聚焦为点波束,以此将发射能量聚焦到目标位置能够获得更优异的目标检测性能。不过,FDA-MIMO雷达检测运动目标时,由于发射阵元间的频偏与目标速度存在耦合,导致在慢时间维出现多普勒偏移。基于插值滤波的重采样算法能够补偿阵元频偏带来的多普勒偏移,但对于非线性FDA-MIMO雷达,由于阵元间频偏不再是线性变化,上述算法将会失效。本文提出了一种新的算法,可以利用Keystone变换和多普勒偏移补偿的方法,来检测非线性FDA-MIMO雷达中的运动目标。建立了非线性FDA-MIMO雷达运动目标的回波模型,指出了基于插值滤波的重采样算法存在的不足,提出了一种基于速度搜索的算法来补偿非线性FDA-MIMO雷达检测运动目标时出现的多普勒偏移。首先利用Keystone变换消除目标回波的距离徙动,然后根据阵元间频偏构造多普勒补偿函数,利用多普勒补偿函数和各阵元脉压后的回波信号构造速度搜索函数,通过设定合适的速度搜索范围对其进行搜索,当该函数取得峰值时对应的速度即为真实速度,最后利用搜索的速度补偿多普勒偏移后再做相干积累检测目标。仿真结果表明:所提算法可以准确补偿阵元间的多普勒偏移,且在非线性FDA-MIMO雷达体制下的检测性能优于基于插值滤波的重采样算法。

基于美国FDA不良事件报告系统相关数据分析服用米诺环素的8~18岁患者药品不良反应及其高危因素

目的基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库数据分析8~18岁儿童米诺环素药品不良反应及其发生的高危因素,为米诺环素的临床安全用药提供参考。方法在FAERS中检索2004年1月—2023年9月中疑似米诺环素导致的药品不良事件(ADE),采用报告比值比法(ROR)及综合标准法(MHRA)筛选a≥3、95%CI>1、PRR值≥2、χ^(2)≥4的米诺环素ADE发生的高危因素,采用国际医学用语词典(MedDRA)对米诺环素ADE发生的高危因素进行首选器官分类(SOC)和首选术语归类(PT)。结果共得到8~18岁儿童的疑似米诺环素ADE3668份,最终得到米诺环素ADE发生的高危因素181个,涉及各类神经系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等22个SOC。发生频次前5位的米诺环素ADE分别为药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、发热、头痛、特发性颅内压增高和关节痛;米诺环素ADE发生的高危因素分别为急性甲状腺炎、嗜酸细胞性脑炎、坏死性血管炎、多发性单神经病和嗜酸粒细胞增多性心肌炎。结论8~18岁儿童应用米诺环素时ADE发生的高危因素包括各类神经系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等。临床应用中米诺环素ADE包括急性甲状腺炎、嗜酸细胞性脑炎、甲状腺炎和肠梗塞等。

乌帕替尼上市后不良反应评估:一项基于美国FDA不良事件报告系统数据库的真实世界研究

目的:通过美国FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)系统数据库,挖掘与分析乌帕替尼上市后药品不良事件(Adverse event,AE)信号,为其临床用药安全提供参考。方法:从FAERS数据库提取2019年第3季度至2023年第1季度的不良事件报告数据,采用报告比值比法(Reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值法(Proportional reporting ratio,PRR)对乌帕替尼相关的不良事件报告进行信号挖掘与分析。结果:共提取了28743份以乌帕替尼为首要怀疑的不良事件报告,检测出315个阳性信号,涉及20个系统器官分类(System organ class,SOC)。阳性信号涉及SOC主要为“感染及侵染类疾病”、“各类损伤、中毒及操作并发症”、及“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”。报告频次前5位的信号的首选术语(Preferred terms,PT)为疼痛、COVID-19、肢体疼痛、肌肉骨骼强直、尿路感染。信号强度较高但说明书未记载的信号有握力减弱、腕管综合征、肌腱断裂、肌肉骨骼强直、白内障等。严重不良事件结果对应的PT主要为COVID-19、感染性肺炎心血管疾病、脑血管意外等。结论:临床使用乌帕替尼时,除需关注疼痛、感染等常见不良事件及说明书未提及的新不良事件外,还应重视严重感染、心脑血管意外、肺栓塞等严重不良事件结局检出的信号。

基于GAMP算法的FDA-MIMO雷达的联合距离角度估计

MIMO雷达存在无法同时估计角度、距离的缺点,引入频率偏差带来距离维度信息(频控阵MIMO雷达),耦合了距离、角度信息,如何同时估计距离和角度成为提升系统能力的关键点。文章针对频控阵MIMO雷达系统中的角度、距离估计问题,提出了一种基于消息传递算法的近线性最小均匀误差估计算法。该算法根据角度分辨率和距离分辨率,将角度搜索空间和距离搜索空间划分为多个子区间,映射来波角度、距离门为稀疏向量。算法将角度估计、距离估计问题重构为稀疏线性模型,建立因子图,采用和积算法估计了该稀疏向量。同时,基于中心极限定理、大数定理近似和积算法中的消息,减少了计算复杂度。仿真结果表明,文章提出的算法可近似实现线性最小均匀误差估计,具有复杂度低、性能损失少、计算效率高等优点。

张量框架下双基地FDA-MIMO雷达参数估计算法

频控阵(Frequency Diversity Array,FDA)雷达于2006年由Antonik和Wicks提出.由于FDA雷达每个相邻的天线之间存在一个频率偏移,因此在发射阵列存在距离角度二维依赖性.而对于双基地频控阵多输入多输出(FDA-Multiple Input Multiple Output,FDA-MIMO)雷达而言,在导向矢量中耦合了波离方向、到达方向、距离(Direction Of Departure-Direction Of Arrival-range,DOD-DOA-range)三个信息,如何对三者信息进行解耦便成为研究的重点.本文针对双基地FDA-MIMO雷达的目标参数估计问题,提出了一个张量框架下的降维多重信号分类(Reduced-Dimension MUltiple SIgnal Classification,RD-MUSIC)的参数估计算法.首先,为了将发射阵列中的DOD和距离信息进行解耦,需要对发射阵列进行子阵的划分.紧接着利用高阶奇异值分解(High-Order-Singular Value Decomposition,HOSVD)算法获得信号子空间,并构建二维空间谱函数.其次,通过拉格朗日算法对空间谱进行降维,使其仅与DOA有关,从而得到DOA估计.然后利用子阵之间的频率增量来对DOD和距离信息进行解耦,同时消除相位模糊,最终得到与DOA估计自动匹配的DOD和距离估计.所提算法利用高维数据的多维结构提高了估计精度,同时能够有效地降低运算复杂度.数值实验证明了所提算法性能的优越性.

基于UCA-FDA雷达距离补偿的DOA估计方法

主瓣欺骗式干扰给雷达在电子对抗中的应用带来了挑战。为了解决电子对抗中主瓣距离欺骗干扰的到达方向(direction of arrival,DOA)估计问题,基于均匀圆阵的频率分集阵列(uniform circular array-frequency diverse array,UCA-FDA)雷达,提出了一种利用距离补偿的DOA估计方法。所提方法通过对雷达接收信号进行距离补偿,消除距离维度上的影响,并将角度联合导向矢量和处理后的协方差矩阵代入多重信号分类(multiple signal classification,MUSIC)算法,从而获得目标的方位角和俯仰角。此外,所提方法还增加了分辨来自同一方向的多个目标的功能,具有角度估计精度高、抗干扰性能好、适用低快拍情景的优点。仿真实验也证明了所提方法的有效性。

美国FDA有关药品紧急授权的做法与启示

目的本文旨在通过深入分析美国食品药品监督管理局(FDA)在药品紧急使用授权方面的实践,为我国药品特别审批制度的完善提供有益参考。方法回顾性分析了美国FDA在2020年1月至2023年6月期间新型冠状病毒感染肺炎(COVID-19)治疗药物的紧急使用授权决策过程。结果在COVID-19流行期间,FDA共批准了15个COVID-19治疗药物和4个COVID-19疫苗的紧急使用授权,包括上市药品扩大适应证、试验药物紧急使用授权、紧急使用授权后撤销、紧急使用授权后上市等情形。FDA采取了一系列加快药物审批的措施,包括利用已有的临床试验数据、省略动物药效实验、合并临床试验阶段、采用替代性终点指标等。结论FDA在药品紧急使用授权方面的一些做法,特别是将监管科学方法引入紧急使用授权中,并对紧急使用授权的药品制定主动监测机制等,值得我国借鉴。建议参考FDA在药品紧急使用授权制度方面的经验,进一步优化和完善我国的药品特别审批制度。

基于神经网络的FDA-MIMO低截获发射波形和接收波束形成联合设计

针对传统相控阵或多输入多输出(MIMO)体制的低截获概率(LPI)阵列雷达仅能控制特定角度的辐射能量,而无法实现特定区域(距离、角度)能量控制的问题,该文提出一种基于神经网络的频控阵-多输入多输出(FDAMIMO)雷达低截获概率发射波形设计方法。该方法通过对FDA-MIMO雷达的发射波形和接收波束形成联合设计,在确保雷达对目标检测概率的情况下,将雷达辐射能量均匀地分散到空域当中,并尽可能降低辐射到目标位置的能量,从而减小雷达信号被截获的概率。首先,建立了最小化方向图匹配误差准则下LPI性能发射波形设计和接收波束形成的优化目标函数;然后,将目标函数作为神经网络的损失函数;最后,通过迭代训练最小化神经网络的损失函数,直至网络收敛,求解出发射信号波形和对应的接收加权矢量。仿真结果表明,该文所提方法能更好地控制雷达功率分布,相比于传统算法,控制发射方向图非目标区域的波束能量分布方面有5 dB的改善;此外,在接收端形成的接收方向图波束能量也更为集中,且在多个干扰位置均产生了–50 dB以下的零陷,具有很好的干扰抑制效果。

美国FDA致幻药临床研究考虑要点的行业指导原则草案介绍

目的:促进我国对致幻药精神心理疾病治疗应用的开发、研究和监管。方法:在美国食品药品管理局(FDA)网站,查寻新近发布的相关指导原则并详细而具体地介绍该指导原则。结果与结论:展示了FDA于2023年6月发布的“致幻药临床研究考虑要点的行业指导原则草案”的具体内容,为开发用于治疗精神心理疾病(例如精神障碍、物质使用障碍)的致幻药提出了一些临床研究的一般考虑因素,以确保符合伦理要求以及试验完整性和结果可靠性。指导原则按专业领域分别讨论了致幻药与临床研究相关的化学、生产和控制;非临床试验;临床药理学;滥用可能性评估和临床试验方面面临的特殊问题。该指导原则对我国开展这方面的工作具有重要参考价值。

基于美国FDA MADUE和国家医疗器械不良事件监测信息系统数据库输血输液加温器不良事件分析

目的挖掘输血输液加温器使用风险,为国家“十四五”输血输液加温器重点监测及医疗机构正确和安全使用输血输液加温器提供信息和参考。方法对2018—2022年美国FDA MADUE和2019—2022年国家医疗器械不良事件监测信息系统数据库中1303条输血输液加温器不良事件报告进行整理,就涉及的产品品牌、型号、上报人对不良事件的陈述、医疗器械上市许可持有人对不良事件可能原因的反馈信息进行分析,并结合不同品牌输血输液加温器的设计原理,对输血输液加温器的使用风险进行初步探讨。结果1303条医疗器械不良事件报告中,事件后果主要是设备故障、患者严重伤害、患者死亡。其中设备故障1280条,占98.23%;患者严重伤害10条,占0.77%;患者死亡13条,约占1.00%。主要现象有死亡、心脏骤停、低血压、电击、低体温、皮肤烧伤、无法开机、黑屏、不加温、加温效果差、过热或超温报警、输液管内出现气泡、液体漏液、焦糊味、输血输液流量不足、报警失效或无报警等。结论生产企业要加强输血输液加温器产品的研发升级,完善产品功能,提高其性能及安全性;医疗机构等使用单位要加强输血输液加温器的使用和维护保养培训,并加强输血输液加温器的临床使用效果研究,为医院安全用械和生产企业产品研发升级提供参考和信息。

基于OpenFDA挖掘和分析维奈克拉的不良事件信号

目的:通过分析新型抗肿瘤药物维奈克拉(VEN)的药物不良事件(ADE)信号,为其临床安全合理用药提供参考。方法:利用OpenFDA公共数据开放项目检索药物不良事件报告系统(FAERS)数据库2016年4月至2023年3月维奈克拉的不良反应数据,采用报告比值比(ROR)法、英国药品和保健产品管理局(MHRA)综合标准法、贝叶斯可信区间递进神经网络(BCPNN)法、多项式伽马泊松分布缩减(MGPS)法挖掘和分析维奈克拉的ADE信号。结果:在从FAERS数据库收集的29849份报告中,确定了336份维奈克拉相关ADE报告,共累及27个系统器官分类(SOC)。发生例数较多的SOC依次为全身性疾病及给药部位各种反应,各类检查,感染及侵染类疾病,各类损伤、中毒及操作并发症,胃肠系统疾病、血液及淋巴系统疾病等。排除原发病本身因素及与药物无关的不良反应,常见的ADE主要包括血小板计数降低,感染性肺炎,发热等。严重的ADE(如:住院、死亡和危及生命)发生率较高。同时新发现维奈克拉说明书中未提及的可疑ADE有COVID-19、心房颤动、胸腔积液、真菌性肺炎等。结论:本研究结果与临床试验一致,同时还发现了维奈克拉潜在的新的ADE信号。本研究结果可为维奈克拉的临床使用及进一步安全性研究提供有价值的证据。

太湖地区典型水稻土FDA水解酶活性的剖面分布特征

本文主要对太湖地区12个典型水稻土剖面的荧光素二乙酸酯（FDA）水解酶活性及其它相关酶活性进行了分析。耕作层的FDA水解酶活性最高，随土层加深活性明显下降，其中部分土壤在犁底层已经很难检测到其活性。部分样点的酶活性在剖面中呈明显的梯度下降趋势。高产水稻土壤表层FDA水解酶活性差异较大，在50～100μg／（g·h）范围内，多数为60～80μg／（g·h）。土壤酶活性最高与最低间的差异达到近一倍左右。同时FDA水解酶活性与β-葡糖苷酶、脲酶、脱氢酶、酸性磷酸酶和芳基硫酸酯酶活性之间有极显著正相关关系（P〈0．01），与碱性磷酸酶呈显著相关（P〈0．05）；与土壤养分指标如全氮、全磷、速效氮、有机碳之间有极显著相关性，与土壤pH呈显著负相关（P〈0．01）关系。

美国FDA药品不良反应监测体系简介

本文对美国FDA的药品不良反应监测体系进行研究 ,介绍了FDA在ADR监测中的作用和采取的ADR风险控制措施 ,以及FDA对未来ADR监测体系的改进计划 。

基于FDA-PI双荧光复染法的茄病镰刀菌孢子活性检测

【目的】茄病镰刀菌(Fusarium solani)孢子活性的检测是病害有效防控的基础。传统的孢子萌发法操作复杂,耗时费力,需要建立一种简便、快速的孢子活性检测方法。研究旨在建立基于荧光素二乙酸酯(fluorescein diacetate,FDA)-碘化丙啶(propidium iodide,PI)双荧光复染法和流式细胞术(flow cytometry,FCM)的茄病镰刀菌孢子活性检测技术。【方法】通过测定FDA和PI的最佳染色时间和最佳工作浓度,建立茄病镰刀菌孢子活性检测的FDA-PI复染法。为评价该方法的准确性,一方面用FDA-PI法检测已知死孢子比例(0、25%、50%、75%、100%)的茄病镰刀菌样品,分析实测死亡率和理论死亡率的相关性;另一方面,经物理、化学和杀菌剂处理后,比较FDA-PI复染法和孢子萌发法的检测结果。【结果】确定了FDA和PI的最佳染色参数,其中PI的最佳工作浓度为3μg·m L-1,最佳染色时间为4℃处理10 min;FDA的最佳工作浓度为100μg·m L-1,最佳染色时间为25℃处理20 min。用该技术检测已知死孢子比例样品,各样品实测孢子死亡率和理论死亡率之间呈极显著正相关(R2=0.99,P<0.05)。经物理和化学处理后,FDA-PI复染法测得的孢子死亡率与孢子萌发法测得的孢子萌发率之间也呈显著负相关(R2=0.99,P<0.05)。经杀菌剂处理后,随着药剂浓度增高,对茄病镰刀菌杀灭效果增强。其中,氰胺化钙处理后,FDA-PI复染法和孢子萌发法检测孢子死亡率结果一致;而咯菌腈和多菌灵处理后,FDA-PI复染法检测孢子死亡率略低于孢子萌发法检测结果。【结论】建立了基于FDA-PI复染法和流式细胞术的茄病镰刀菌孢子活性检测技术,该技术可以替代传统的孢子萌发方法,大幅度缩减病原菌活性检测时间,提高检测效率,对植物病原真菌活性检测平台的建立具有重要的参考价值,将其应用于杀菌剂的筛选还需要进一步的深入研究。

瓦斯隧道施工期风险等级的FDA法评价

在综合分析国内外瓦斯隧道施工事故的基础上,确立了地层岩性、地质结构、煤层厚度、隧道埋深及水文地质条件等5类指标为影响瓦斯隧道施工期风险的关键主因素,由此将瓦斯隧道施工期风险划分为5个等级;然后,建立了瓦斯隧道施工期风险等级评价的FDA法评价体系及其正规化评价流程,并采用23个瓦斯隧道先验风险样本对其进行学习和回判,获得了相应的风险判别函数;最后,对我国20个瓦斯隧道施工期风险等级进行了验证性评价,所得结果和实际相符。FDA法具有稳健可靠的泛化评价计算能力,用于安全评价时误判率低、综合判别能力强,可在同类复杂系统工程施工期风险评价中推广应用。

Drugs@FDA、FDA Online Label Repository和DailyMed 三大开放获取药品说明书数据库的比较研究

目的:为药学工作人员根据不同需求选择不同的药品说明书数据库提供参考。方法:搜集Drugs@FDA、FDA Online Label Repository和DailyMed三大开放获取药品说明书数据库的信息组织方式,从检索功能设置、检索结果显示内容、数据来源与服务目标三个方面进行比较分析。结果与结论:在检索功能上,以DailyMed最丰富;在检索结果显示内容上,DailyMed的数据格式化程度最高,FDA Online Label Repository次之,而Drugs@FDA只进行了部分格式化;3个数据库都提供页面复制和打印的功能,其中DailyMed的界面更为友好、内容更开放、提供了全部下载功能;在数据来源与服务目标上,Drugs@FDA和FDA Online Label Repository的系统开发者都为FDA,DailyMed为美国国立医学图书馆,Drugs@FDA采用的数据来源为经过FDA严格审批之后的药品说明书,对某一药品信息的描述最全面;FDA Online Label Repository则为厂商提交给FDA的原始说明书,其内容最新,甚至有未上市的药品;DailyMed采用的数据来源取自于已上市的药品包装盒上的信息,还包括很多上市但未经过严格审批的说明书信息,其覆盖药品最全。