瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌:一项Ⅱ期临床试验(RENOBATE)

背景:全球性Ⅱ期试验中,PD-1抑制剂在不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的一线、二线单药治疗中未能改善患者的总生存期(OS)。但IMBrave150试验和HIMALAYA试验中显示,与索拉非尼相比,PD-L1抑制剂联合抗VEGF单抗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)和PD-L1抑制剂联合CTLA4抑制剂(度伐利尤单抗+替西木单抗)一线治疗uHCC显著提高患者OS。此外,一项Ⅲ期试验显示,VEGFR2靶向酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)一线联合PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)较索拉非尼更能改善患者无进展生存期(PFS)和OS,但与多激酶抑制剂(MKI)单药治疗相比时临床获益不明显。瑞戈非尼是一种具有抗血管生成活性的MKI,可改善索拉非尼治疗进展后uHCC患者的生存结局。

肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计

在肿瘤新药Ⅱ期临床试验中,往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨,目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种,以便进一步深入研究。当某试验组疗效未达到预期效果时,研究者希望尽可能早地终止该试验组的研究,避免更多的受试者接受无效的治疗。本文介绍多阶段设计,包括单阶段设计、二阶段设计和三阶段设计的统计学原理和设计思路,并提供各阶段设计所需样本含量和早期终止的价值,并以实例说明。

TITE(e)-U-Keyboard两阶段Ⅰ/Ⅱ期试验设计研究

目的针对肿瘤靶向制剂和细胞免疫疗法治疗效应延迟的问题,基于Ⅰ/Ⅱ期试验设计框架,构建创新试验设计方法TITE(e)-U-Keyboard。方法采用二项近似似然法纳入尚未观测到的有效性结局信息,构建近似分布,辅助决策,并将TITE(e)-U-Keyboard同Ⅰ/Ⅱ期试验设计方法U-BOIN、BOIN12从多个角度进行模拟比较研究。结果模拟结果显示在考虑有效性结局延迟的情况下三种方法的OBD选择准确率及最优剂量分配受试者数相当,但TITE(e)-U-Keyboard所需试验时长最短;敏感性分析表明有效性观察窗会对TITE(e)-U-Keyboard试验时长产生影响,且随着有效性观察窗的增加而增加。结论TITE(e)-U-Keyboard在保持良好试验设计性能的同时显著缩短了试验时长,可以解决Ⅰ/Ⅱ期临床试验中治疗效应延迟的问题,加速临床试验进程。

同时考虑响应和毒性的Ⅱ期临床试验设计(英文)

肿瘤学研究常通过Ⅱ期临床试验设计来初步评价一个新的治疗方案的疗效,目前流行的方法是Simon的两阶段试验设计。不过他只关注反应率,即对肿瘤有抑制作用的病人比率。而在实际临床中,人们既想控制肿瘤的生长,也不希望毒性的副作用大。Conaway和Petroni基于治疗方案的疗效和安全性,提出一种Ⅱ期临床试验设计方法,对响应与毒性给以相同的权重。本文提出新的想法来处理安全性与疗效之间的平衡关系,主要思想是分开控制反应率和毒性的第一类错误。在Ⅱ期临床试验阶段,由于样本量较小的缘故不大可能同时控制反应率和毒性的第一类错误,我们可以根据实际临床需要将这两个第一类错误分别确定在不同的显著性水平。比如,如果我们更关注治疗方案的毒性多过疗效,可以将毒性的第一类错误定在较低的水平(如5%),而将反应率的第一类错误定在较高的水平(如10%或15%)。基于上面的思想,本文给出了寻找停止域和拒绝域的准则和样本量大小的确定公式。我们的方法较其它设计方案更稳健,而且能准确地控制感兴趣的参数(反应率或毒性)的第一类错误。另外,本文思想在概念上很直观,易于临床操作,尤其符合Ⅱ期临床试验设计小样本量的要求。

II期临床试验设计方案及其C++编程

II期临床试验通常用于新的治疗方法疗效的初步评估.传统的二阶段设计只考虑总的响应这一个解释变量.陆盈等人提出了一种新的试验方案,同时考察总的响应和完全响应两个变量,他们的试验设计为II期临床试验提供了更多更好的选择.但是相应的计算程序是用S-P lus编写的,运行时间过长.改用C++编程,制作的软件计算速度相对较快,而且在W indows环境下就可运行,这将方便广大医学工作者临床使用.

瘤内注射E1B缺失腺病毒(H101)与化疗联合治疗恶性肿瘤的Ⅱ期临床试验

背景及目的:具有瘤内复制能力的病毒(或称溶瘤病毒)用于治疗恶性肿瘤的研究近年来发展相当迅速,其中E1B缺失腺病毒是目前研究进展最快的溶瘤病毒之一。本研究采用自身对照的方法,观察在全身化疗的同时,部分瘤内注射E1B缺失腺病毒(H101)的近期疗效和不良反应。方法:采用多中心开放式研究。共入选50例,在全身化疗的同时,对目标病灶给予H101瘤内注射,每天1次,每次1支(0.5ml,含5×1011病毒颗粒),连续5天为1疗程。治疗期间同时联合常规化疗。记录疗效并与未注射H101的自身瘤灶对比,同时观察不良反应。结果:在可评价疗效的46例患者中,注射病灶的总有效率为30.4%,而按ITT人群分析有效率为28.0%(14/50),其中CR为3例,PR为11例;对照病灶的总有效率为13.0%,其中CR为1例,PR为5例。注射病灶的有效率明显高于对照病灶(P<0.001)。主要不良反应为注射部位局部疼痛(26.9%)和发热(30.2%),有4例出现Ⅰ级肝功能异常,1例出现Ⅱ级肝功能异常,1例出现Ⅳ级肝功能异常,4例出现Ⅳ级血液学毒性。结论:在全身化疗的同时,瘤内注射E1B缺失腺病毒(H101)对多种不同类型的恶性肿瘤具有一定疗效,其毒副作用较低,易为患者接受。

阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的前瞻性、随机、开放、全国多中心Ⅱ期临床试验

目的观察、确定不同剂量甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。方法设计和开展一项前瞻性、随机、开放、两剂量组、多中心的Ⅱ期临床试验。2010年6月至2013年7月全国16家研究中心共纳入121例未接受系统治疗(包括分子靶向药物和系统化疗)的晚期HCC受试者。第1阶段入组104例,按1∶1随机分配,分别接受口服阿帕替尼750 mg qd(n=51)和850 mg qd(n=53)治疗;第2阶段,为了进一步探索高剂量(850 mg qd)的安全性,继续纳入850mg剂量组17例,即850 mg队列的总样本量扩大至70例。主要研究终点为疾病进展时间(TTP),次要研究终点为总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及安全性指标,采用RECIST 1.1版和NCI CTC 4.03版分别评价客观疗效和不良事件。结果 750 mg剂量组和850 mg剂量组的中位TTP分别为3.32个月(95%CI:2.04~5.86个月)和4.21个月(95%CI:2.14~5.86个月),中位OS分别为9.82个月(95%CI:5.71~12.07个月)和9.71个月(95%CI:6.61~12.04个月),ORR分别为2.0%和10.0%,DCR分别为64.7%和58.6%;上述各项指标的组间差异均无统计学意义(P>0.05)。750 mg剂量组和850 mg剂量组3级及以上药物相关不良事件的发生率分别为58.8%和58.6%(P>0.05);没有发生非预期的不良事件。结论阿帕替尼可以用于治疗晚期HCC,750 mg qd和850 mg qd的有效性和安全性基本一致,耐受性较好。因此,推荐口服阿帕替尼750 mg qd作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。

枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良403例的Ⅱ期临床试验

目的 :观察枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良 (FD )的疗效及安全性。方法 :采用双盲双模拟对照方法 ,将 4 0 3例FD病人随机分为治疗组(196例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid ,同时给西沙必利模拟片B ;对照组 (10 5例 ) ,给西沙必利 5mg ,po ,tid ,同时给枳术宽中模拟胶囊A ;开放组 (10 2例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid。 2wk为一个疗程。结果 :治疗组、对照组对中医证候的总有效率分别为 86 .7% ,77.1% (P >0 .0 5 )。开放组对中医证候的总有效率为 89.2 %。服药后治疗组与对照组胃排空的比较 ,差异无显著性 ,未发现治疗组有明显不良反应。结论 :枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良安全有效。

萘丁美酮双盲治疗类风湿关节炎的Ⅱ期临床试验

萘丁美酮是一种新型非酸性非甾体抗炎药。为了比较研究该药与阳性对照药萘普生对类风湿关节炎的疗效和安全性，我们组织全国三个中心对萘丁美酮和萘普生治疗类风湿关节炎进行了随机、双盲、多中心和平行性的Ⅱ期临床试验。结果表明：经４ｗｋ治疗后，萘丁美酮总有效率为６６．６７％，萘普生总有效率为５８．３３％，两者疗效接近。萘丁美酮的不良反应发生率为１１．６７％，萘普生的不良反应发生率为２３．３３％，差异显著。提示萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效明显，与萘普生疗效相近，但不良反应发生率明显低于萘普生。

国产因卡膦酸二钠治疗骨转移癌疼痛的Ⅱ期临床试验

目的 :观察评价国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效性和安全性。方法 :自 2 0 0 1年 1 2月至2 0 0 2年 1 0月 ,收治恶性肿瘤骨转移患者 4 3例 ,随机分配至试验组和对照组 ,分别给予国产因卡膦酸二钠 1 0mg与帕米膦酸二钠 90mg静滴 ,观察其疗效和毒副作用。结果 :试验组 2 3例止痛有效率 5 2 2 % ,生活质量改善有效率为 4 3 5 % ,与对照组 2 0例相比无显著性差异 (P >0 0 5 ) ,但毒副反应少见。结论 :国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效显著 ,安全可靠 。

马来酸多潘立酮治疗功能性消化不良63例的Ⅱ期临床试验

目的:观察马来酸多潘立酮片治疗功能性消化不良(FD)的疗效和安全性.方法:采用随机、双盲、双模拟、阳性药对照、多中心设计.研究对象为141例FD病人,年龄18～65 a,治疗组(63例)口服马来酸多潘立酮片,12.72 mg,tid;对照组(69例)口服多潘立酮,10 mg,tid,疗程均为4 wk.评价指标有症状评分、胃排空功能、临床症状总积分以及不良反应等.结果:用药2,4 wk后,2组病人主要症状积分均有显著下降(P＜0.05或P＜0.01).治疗组用药后早饱、腹胀、恶心、呕吐、上腹部疼痛、食欲不振、烧心和嗳气等8项主要症状的有效率分别为85%,89%,90%,90%,86%,81%,81%和86%;对照组分别为87%,93%,91%,82%,66%,81%,92%和94%,2组比较均无显著差异(P＞0.05),2组病人均无严重不良反应.结论:马来酸多潘立酮片治疗FD安全、有效.

来氟米特治疗类风湿关节炎的Ⅱ期临床试验

目的 :研究来氟米特对类风湿关节炎病人的疗效及不良反应。方法 :15 0名病人随机分配进入试验组和对照组 ,2组各 75例。试验组服用来氟米特 2 0mg ,qd ,甲氨蝶呤 (MTX)空白片 6片 ,1次·wk- 1;对照组服用来氟米特空白片 2片 ,qd ,MTX片 15mg ,1次·wk- 1。疗程 2 4wk ,试验开始前 4～6wk可同时使用奥沙普秦。结果 :试验组 12 ,2 4wk有效率分别为 79%和 90 % ,显效率分别为4 4 %和 80 % ,对照组 12 ,2 4wk有效率分别为83%和 84 % ,显效率分别为 4 9%和 72 %。 2组临床疗效差别无显著意义 (P >0 .0 5 )。试验组不良反应发生率 17% ,明显低于对照组 32 % (P <0 .0 5 )。结论 :经 2 4wk治疗 ,来氟米特对类风关的疗效与MTX相近 ,不良反应轻 。

新药Ⅱ期临床试验方案的拟定

临床试验研究方案是新药临床研究的重要文件之一，科学、周密的研究方案是临床研究取得成功的关键。欧、美国家进行新药临床研究时，研究方案常常是由研制单位（申办者）提供，我国目前暂时仍由临床研究单位制定，研究者应利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则的基础上科学、周密地制定本项临床试验方案。本文根据ICH－E6文件和我国的GCP要求，对新药Ⅱ期临床试验方案的拟定提出了一些建议，有关Ⅲ期、Ⅳ期临床试验方案可参照执行。

注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的Ⅱ期临床试验

背景与目的:骨转移是引起恶性肿瘤患者疼痛的最常见原因,严重影响患者的生活质量。唑来膦酸是第三代的双膦酸盐类药物,能抑制破骨细胞活性,缓解疼痛。本研究观察注射用唑来膦酸单次静脉滴注治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性。方法:采用随机双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心的研究方法。试验组:唑来膦酸加甘露醇冻干粉针;对照组:甘露醇冻干粉针加帕米膦酸二钠。结果:2003年10月至2004年10月共随机入组216例,试验组109例,对照组107例。试验组和对照组患者用药前的疼痛强度(PI)分别为6.0±1.1和6.0±1.3(P=0.938);治疗后第7天疼痛强度分别为3.7±2.0和4.1±2.0(P=0.119);第14天分别为3.2±2.0和3.7±2.4(P=0.129)。两组完全缓解(completeresponse,CR)率10.4%和9.5%,部分缓解(partialresponse,PR)率69.8%和69.5%,总缓解率88.7%和85.7%(P>0.05);出现CR时间分别为(7.0±2.2)天和(9.5±2.6)天(P=0.033)、出现PR时间为(4.9±2.6)天和(5.0±2.5)天(P=0.908);CR的持续时间(13.2±1.8)天和(14.0±0.0)天(P=0.155),PR持续时间(13.4±1.9)天和(12.8±2.8)天(P=0.127)。试验组出现CR时间较对照组早,差异有显著性(P<0.05),其余指标两组间差异均无显著性(P>0.05)。不良反应主要是发热、恶心呕吐、乏力等,两组在不良反应发生率及程度等方面无显著性差异(P>0.05)。结论:注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性与帕米膦酸二钠相似,但起效更快。

理气复胃口服液治疗功能性消化不良Ⅱ期临床试验

目的:观察中药理气复胃口服液治疗功能性消化不良(FD)的临床疗效。方法:采用双盲双模拟法,选择FD病人30例为治疗组,予理气复胃口服液治疗;30例为对照组,予莫沙必利片治疗;以临床症状、核素胃排空率为主要观察指标。结果:理气复胃口服液能有效改善FD的症状,提高核素胃排空率(74±s17)%,与莫沙比利比较,无显著差异(P>0.05)。结论:理气复胃口服液是治疗FD的安全有效的中药新药。

国产依西美坦治疗绝经后晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验研究

目的:评价国产依西美坦片治疗绝经后晚期乳腺癌的近期疗效和安全性。方法:采用多中心、双盲、随机临床试验,对118例晚期乳腺癌患者进行研究,其中国产依西美坦组(A组)58例,来曲唑组(B组)60例。结果:A组和B组客观有效率(CR+PR)分别为32.76%(19/58)和23.33%(14/60);A组和B组疗效指标(CR+PR+SD)率分别为86.21%(50/58)和71.67%(43/60)。治疗8周后,A组和B组血清雌二醇抑制率分别为(31.13±29.09)%和(32.03±21.56)%。A组和B组不良反应发生率分别为37.93%和28.33%,主要包括面部潮热、头晕、恶心和乏力。两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:依西美坦作为一种新的芳香化酶抑制剂,临床疗效肯定,且耐受性良好,可作为绝经后晚期乳腺癌的内分泌治疗药物。

珍香胶囊治疗食管癌Ⅱ期临床试验结果

[目的]对珍香胶囊治疗食管癌进行Ⅱ期临床试验 ,以观察其联合放疗的近期疗效及用药安全性。[方法]将80例经病理确诊的食管癌初治病人随机分成珍香胶囊联合放疗组 (试验组 )及单纯放疗组 (对照组 )。试验组在放疗同时服用珍香胶囊3次/天、6粒/次 ,放疗方案两组相同 ,用60Co或6Mv_X线照射DT60Gy～70Gy。观察对比试验组和对照组的近期疗效、生活质量 ,症状及免疫指标的变化情况 ;两组放射反应 ,珍香胶囊的其它毒副作用。[结果]①治疗DT40Gy时 ,试验组有效率高于对照组 ,分别为87.5%和65.0% ,差异有统计学显著性意义 (χ2=5.591,P<0.05) ,其中试验组有6例达CR而对照组仅有1例达CR。治疗结束时 ,试验组的CR率高于对照组 ,两者分别为37.5% (15/40)和17.5% (7/40) ,差异有显著性意义 (χ2=4.012,P<0.05)。②治疗后两组的症状均有缓解 ,但试验组口干、大便秘结症状缓解率较对照组高 (68.7%vs33.3% ,P<0.05;86.7%vs40.0% ,P<0.05)。③治疗后试验组CD4 和CD8 降低幅度小于对照组。④两组的放射性食管炎发生率相当 ,两组均无Ⅲ、Ⅳ度造血系统毒性反应 ,治疗后肝肾功能均未有异常改变。[结论]珍香胶囊对食管癌有放射增效作用 ,可加快放疗时食管癌肿块消退速度 ,有一定的免疫增强作用 ,安全无毒 ,不增加放疗后并发症?

因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或/和高钙血症Ⅱ期临床试验报告

目的评价国产注射用因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或／和高钙血症的疗效和安全性。方法骨转移疼痛：盲法随机阳性药平行对照试验。高钙血症：开放性试验。A组：注射用因卡膦酸二钠10mg＋NS500ml静滴2～4小时，d1；B组：注射用博宁90mg＋NS500ml静滴3小时以上，d1。每天同一时间记录临床症状、疼痛缓解程度。结果A组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者7例，有效者11例，有效率为81．82％。生活质量改善（KPS）显效者6例，有效者6例，有效率为54．55％。B组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者1例，有效者13例，有效率为63．64％。生活质量改善显效者5例，有效者6例，有效率50％。A组发热、恶心各1例，B组发热5例。组问比较无显著性差异。2例高钙血症病人应用因卡膦酸二钠后血钙均能降至正常。结论因卡膦酸二钠对于恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有止痛作用，对肿瘤引起的高钙血症有效。

湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹的Ⅱ期临床试验

目的:观察中药湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)的疗效及安全性。方法:采用随机、双盲、多中心、阳性药平行对照的Ⅱ期临床试验方法。共入组203例,实际完成201例,其中试验组101例,对照组100例。试验组用湿疮清乳膏,对照组用冰黄肤乐软膏,bid,疗程为2周,每周复诊1次。结果:试验组总有效率与对照组比较,差异无统计学意义(83.2%vs 79.0%,P>0.05)。两组在症状的改善上疗效相当。两组均未发现不良反应。结论:中药湿疮清软膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)安全、有效,疗效与冰黄肤乐软膏相当。