ELITEⅡ试验:AR拮抗剂与ACE抑制剂治疗心力衰竭的比较研究

1999年11月10日,Pitt等在亚特兰大举行的美国心脏学会72届学术年会上报告了“氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE Ⅱ试验)”的主要结果。稍后,默沙东公司在香港召开的亚太地区氯沙坦研讨会上也介绍了这一试验的有关内容。由于这是第一项对血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体(AR)拮抗剂治疗心力衰竭效果进行直接比较、以死亡率作为主要终点的大规模临床研究,因此受到人们的普遍关注。现将ELITE Ⅱ试验的初步结果介绍如下。

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌:一项Ⅱ期临床试验(RENOBATE)

背景:全球性Ⅱ期试验中,PD-1抑制剂在不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的一线、二线单药治疗中未能改善患者的总生存期(OS)。但IMBrave150试验和HIMALAYA试验中显示,与索拉非尼相比,PD-L1抑制剂联合抗VEGF单抗(阿替利珠单抗+贝伐珠单抗)和PD-L1抑制剂联合CTLA4抑制剂(度伐利尤单抗+替西木单抗)一线治疗uHCC显著提高患者OS。此外,一项Ⅲ期试验显示,VEGFR2靶向酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼)一线联合PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)较索拉非尼更能改善患者无进展生存期(PFS)和OS,但与多激酶抑制剂(MKI)单药治疗相比时临床获益不明显。瑞戈非尼是一种具有抗血管生成活性的MKI,可改善索拉非尼治疗进展后uHCC患者的生存结局。

EBR-Ⅱ停堆余热排出试验SHRT-17分析

SHRT-17是美国钠冷快堆EBR-Ⅱ进行的停堆余热排出试验,目的是为了证明EBR-Ⅱ的自然循环流量可以保证堆芯安全。采用中国原子能科学研究院自主开发的快堆系统分析程序FASYS对EBR-ⅡSHRT-17试验的一回路热工水力现象进行了计算分析。采用FASYS程序对SHRT-17试验的堆芯和一回路进行建模,并将堆芯功率、两台一回路主泵的转速、中间热交换器中间回路入口钠流量和温度作为计算边界条件。对比分析表明自然循环稳定阶段主泵流量计算值与试验值符合较好,自然循环过渡阶段的主泵流量计算值高于试验值,测量组件XX09的冷却剂温度计算值与试验值符合较好,由于对低温测量组件XX10进行模拟时未考虑相邻高温组件的影响,XX10组件的冷却剂温度计算值显著低于试验值。FASYS程序对SHRT-17试验的分析验证了该程序堆芯和一回路热工水力模型的正确性。

TITE(e)-U-Keyboard两阶段Ⅰ/Ⅱ期试验设计研究

目的针对肿瘤靶向制剂和细胞免疫疗法治疗效应延迟的问题,基于Ⅰ/Ⅱ期试验设计框架,构建创新试验设计方法TITE(e)-U-Keyboard。方法采用二项近似似然法纳入尚未观测到的有效性结局信息,构建近似分布,辅助决策,并将TITE(e)-U-Keyboard同Ⅰ/Ⅱ期试验设计方法U-BOIN、BOIN12从多个角度进行模拟比较研究。结果模拟结果显示在考虑有效性结局延迟的情况下三种方法的OBD选择准确率及最优剂量分配受试者数相当,但TITE(e)-U-Keyboard所需试验时长最短;敏感性分析表明有效性观察窗会对TITE(e)-U-Keyboard试验时长产生影响,且随着有效性观察窗的增加而增加。结论TITE(e)-U-Keyboard在保持良好试验设计性能的同时显著缩短了试验时长,可以解决Ⅰ/Ⅱ期临床试验中治疗效应延迟的问题,加速临床试验进程。

阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的前瞻性、随机、开放、全国多中心Ⅱ期临床试验

目的观察、确定不同剂量甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。方法设计和开展一项前瞻性、随机、开放、两剂量组、多中心的Ⅱ期临床试验。2010年6月至2013年7月全国16家研究中心共纳入121例未接受系统治疗(包括分子靶向药物和系统化疗)的晚期HCC受试者。第1阶段入组104例,按1∶1随机分配,分别接受口服阿帕替尼750 mg qd(n=51)和850 mg qd(n=53)治疗;第2阶段,为了进一步探索高剂量(850 mg qd)的安全性,继续纳入850mg剂量组17例,即850 mg队列的总样本量扩大至70例。主要研究终点为疾病进展时间(TTP),次要研究终点为总生存时间(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)以及安全性指标,采用RECIST 1.1版和NCI CTC 4.03版分别评价客观疗效和不良事件。结果 750 mg剂量组和850 mg剂量组的中位TTP分别为3.32个月(95%CI:2.04~5.86个月)和4.21个月(95%CI:2.14~5.86个月),中位OS分别为9.82个月(95%CI:5.71~12.07个月)和9.71个月(95%CI:6.61~12.04个月),ORR分别为2.0%和10.0%,DCR分别为64.7%和58.6%;上述各项指标的组间差异均无统计学意义(P>0.05)。750 mg剂量组和850 mg剂量组3级及以上药物相关不良事件的发生率分别为58.8%和58.6%(P>0.05);没有发生非预期的不良事件。结论阿帕替尼可以用于治疗晚期HCC,750 mg qd和850 mg qd的有效性和安全性基本一致,耐受性较好。因此,推荐口服阿帕替尼750 mg qd作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。

萘丁美酮双盲治疗类风湿关节炎的Ⅱ期临床试验

萘丁美酮是一种新型非酸性非甾体抗炎药。为了比较研究该药与阳性对照药萘普生对类风湿关节炎的疗效和安全性，我们组织全国三个中心对萘丁美酮和萘普生治疗类风湿关节炎进行了随机、双盲、多中心和平行性的Ⅱ期临床试验。结果表明：经４ｗｋ治疗后，萘丁美酮总有效率为６６．６７％，萘普生总有效率为５８．３３％，两者疗效接近。萘丁美酮的不良反应发生率为１１．６７％，萘普生的不良反应发生率为２３．３３％，差异显著。提示萘丁美酮治疗类风湿关节炎疗效明显，与萘普生疗效相近，但不良反应发生率明显低于萘普生。

肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计

在肿瘤新药Ⅱ期临床试验中,往往要对多个瘤种、多种剂量或用法进行探讨,目的是淘汰无效剂量、筛选敏感瘤种,以便进一步深入研究。当某试验组疗效未达到预期效果时,研究者希望尽可能早地终止该试验组的研究,避免更多的受试者接受无效的治疗。本文介绍多阶段设计,包括单阶段设计、二阶段设计和三阶段设计的统计学原理和设计思路,并提供各阶段设计所需样本含量和早期终止的价值,并以实例说明。

枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良403例的Ⅱ期临床试验

目的 :观察枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良 (FD )的疗效及安全性。方法 :采用双盲双模拟对照方法 ,将 4 0 3例FD病人随机分为治疗组(196例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid ,同时给西沙必利模拟片B ;对照组 (10 5例 ) ,给西沙必利 5mg ,po ,tid ,同时给枳术宽中模拟胶囊A ;开放组 (10 2例 ) ,给枳术宽中胶囊 3粒 ,po ,tid。 2wk为一个疗程。结果 :治疗组、对照组对中医证候的总有效率分别为 86 .7% ,77.1% (P >0 .0 5 )。开放组对中医证候的总有效率为 89.2 %。服药后治疗组与对照组胃排空的比较 ,差异无显著性 ,未发现治疗组有明显不良反应。结论 :枳术宽中胶囊治疗功能性消化不良安全有效。

新药Ⅱ期临床试验方案的拟定

临床试验研究方案是新药临床研究的重要文件之一，科学、周密的研究方案是临床研究取得成功的关键。欧、美国家进行新药临床研究时，研究方案常常是由研制单位（申办者）提供，我国目前暂时仍由临床研究单位制定，研究者应利用新药申办者所提供的“供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述”和国内外有关该药临床研究现状的参考文献，在遵循GCP原则的基础上科学、周密地制定本项临床试验方案。本文根据ICH－E6文件和我国的GCP要求，对新药Ⅱ期临床试验方案的拟定提出了一些建议，有关Ⅲ期、Ⅳ期临床试验方案可参照执行。

国产因卡膦酸二钠治疗骨转移癌疼痛的Ⅱ期临床试验

目的 :观察评价国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效性和安全性。方法 :自 2 0 0 1年 1 2月至2 0 0 2年 1 0月 ,收治恶性肿瘤骨转移患者 4 3例 ,随机分配至试验组和对照组 ,分别给予国产因卡膦酸二钠 1 0mg与帕米膦酸二钠 90mg静滴 ,观察其疗效和毒副作用。结果 :试验组 2 3例止痛有效率 5 2 2 % ,生活质量改善有效率为 4 3 5 % ,与对照组 2 0例相比无显著性差异 (P >0 0 5 ) ,但毒副反应少见。结论 :国产因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效显著 ,安全可靠 。

湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹的Ⅱ期临床试验

目的:观察中药湿疮清乳膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)的疗效及安全性。方法:采用随机、双盲、多中心、阳性药平行对照的Ⅱ期临床试验方法。共入组203例,实际完成201例,其中试验组101例,对照组100例。试验组用湿疮清乳膏,对照组用冰黄肤乐软膏,bid,疗程为2周,每周复诊1次。结果:试验组总有效率与对照组比较,差异无统计学意义(83.2%vs 79.0%,P>0.05)。两组在症状的改善上疗效相当。两组均未发现不良反应。结论:中药湿疮清软膏治疗亚急性湿疹(湿热留滞、血虚风证)安全、有效,疗效与冰黄肤乐软膏相当。

逐步增加Ⅱ型截尾试验下广义指数分布的统计分析

文章基于逐步增加II型截尾试验,给出了广义指数分布参数和可靠度函数的极大似然估计,并在熵损失和加权平方损失函数下,给出参数和可靠度函数的贝叶斯估计。最后,运用Monte Carlo方法对估计结果进行了模拟比较。

因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或/和高钙血症Ⅱ期临床试验报告

目的评价国产注射用因卡膦酸二钠治疗恶性肿瘤引起的骨转移疼痛或／和高钙血症的疗效和安全性。方法骨转移疼痛：盲法随机阳性药平行对照试验。高钙血症：开放性试验。A组：注射用因卡膦酸二钠10mg＋NS500ml静滴2～4小时，d1；B组：注射用博宁90mg＋NS500ml静滴3小时以上，d1。每天同一时间记录临床症状、疼痛缓解程度。结果A组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者7例，有效者11例，有效率为81．82％。生活质量改善（KPS）显效者6例，有效者6例，有效率为54．55％。B组22例病人中，骨转移疼痛缓解显效者1例，有效者13例，有效率为63．64％。生活质量改善显效者5例，有效者6例，有效率50％。A组发热、恶心各1例，B组发热5例。组问比较无显著性差异。2例高钙血症病人应用因卡膦酸二钠后血钙均能降至正常。结论因卡膦酸二钠对于恶性肿瘤骨转移所引起的骨痛具有止痛作用，对肿瘤引起的高钙血症有效。

以安慰剂为对照评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症Ⅱ期临床试验

目的:评价消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)的有效性与安全性,同时为Ⅲ期临床研究推荐给药剂量。方法:选用西医诊断为高脂血症且中医辨证为血瘀痰阻证的患者288例,采用随机分组、双盲、多中心、安慰剂组平行对照、优效性试验设计,进行了消瘀降脂胶囊大剂量组(5粒/次)、小剂量组(3粒/次)及安慰剂组用药比较,8周为一个疗程,观察各组治疗前后血脂各项指标的改变及相关中医症状的改变,同时观察用药前后安全性指标的变化。结果:用药8周时高脂血症疗效:安慰剂组愈显效率为19.51%、总有效率为42.68%;消瘀降脂胶囊大剂量组愈显效率为50.59%、总有效率为75.29%;小剂量组愈显效率为37.50%、总有效率为68.75%。大剂量组和小剂量组显效率、有效率均高于安慰剂组(P<0.05)。优效性检验:用药后8周以10%为优效标准,大剂量组优于安慰剂组。结论:消瘀降脂胶囊治疗高脂血症(血瘀痰阻证)安全、有效。

注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的Ⅱ期临床试验

背景与目的:骨转移是引起恶性肿瘤患者疼痛的最常见原因,严重影响患者的生活质量。唑来膦酸是第三代的双膦酸盐类药物,能抑制破骨细胞活性,缓解疼痛。本研究观察注射用唑来膦酸单次静脉滴注治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性。方法:采用随机双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心的研究方法。试验组:唑来膦酸加甘露醇冻干粉针;对照组:甘露醇冻干粉针加帕米膦酸二钠。结果:2003年10月至2004年10月共随机入组216例,试验组109例,对照组107例。试验组和对照组患者用药前的疼痛强度(PI)分别为6.0±1.1和6.0±1.3(P=0.938);治疗后第7天疼痛强度分别为3.7±2.0和4.1±2.0(P=0.119);第14天分别为3.2±2.0和3.7±2.4(P=0.129)。两组完全缓解(completeresponse,CR)率10.4%和9.5%,部分缓解(partialresponse,PR)率69.8%和69.5%,总缓解率88.7%和85.7%(P>0.05);出现CR时间分别为(7.0±2.2)天和(9.5±2.6)天(P=0.033)、出现PR时间为(4.9±2.6)天和(5.0±2.5)天(P=0.908);CR的持续时间(13.2±1.8)天和(14.0±0.0)天(P=0.155),PR持续时间(13.4±1.9)天和(12.8±2.8)天(P=0.127)。试验组出现CR时间较对照组早,差异有显著性(P<0.05),其余指标两组间差异均无显著性(P>0.05)。不良反应主要是发热、恶心呕吐、乏力等,两组在不良反应发生率及程度等方面无显著性差异(P>0.05)。结论:注射用唑来膦酸治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性与帕米膦酸二钠相似,但起效更快。

海肤宁软膏治疗浅部真菌病Ⅱ期临床试验

目的:观察海肤宁软膏治疗皮肤浅部真菌病湿热浸淫型证(手足癣、体股癣)的疗效及安全性。方法:采用随机、单盲、多中心、对照的方法,试验组用海肤宁软膏,对照组用达克宁软膏。共入组421例,实际完成418例,其中试验组298例,对照组120例。结果:试验组总显效率为86.36％,对照组为80.00％,无统计学差异(P>0.05);试验组对丘疹、糜烂、脱屑症状起效时间及消除红斑、丘疹、糜烂、瘙痒症状时间较对照组短(P<0.05);但真菌镜检阴转与对照组无差异(P>0.05)。试验组不良反应发生率为6.64％。结论:海肤宁软膏治疗皮肤浅部真菌病湿热浸淫型证(手足癣、体股癣)的疗效及安全性与达克宁软膏相似。