组蛋白脱乙酰基酶4、纤维蛋白原/白蛋白比值在非小细胞肺癌中的诊断及预后价值

目的探讨组蛋白脱乙酰基酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)、纤维蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen/albumin ratio,FAR)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者循环中的水平及预后价值,以及二者联合的诊断价值。方法应用酶联免疫吸附法测定117例NSCLC患者(肺癌组),50例肺部良性疾病者(参照组),50例健康体检者(健康对照组)血清HDAC4水平,并检测三组纤维蛋白原、白蛋白、癌胚抗原等水平,比较三组HDAC4、FAR水平的差异性,分析HDAC4、FAR与临床特征之间的关联及两者在NSCLC中的诊断及预后价值。结果FAR、HDAC4在NSCLC患者循环中水平明显高于参照组及对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,HDAC4、FAR与TNM分期和肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移呈正相关(P<0.05)。HDAC4联合FAR在非小细胞诊断中AUC为0.782,敏感性59%,特异性96%。生存分析表明较高的HDAC4、FAR预示着更短的无进展生存期(progression-free survival,PFS)(log-rank检验,P<0.05)。多因素分析结果显示HDAC4、FAR、远处转移、手术治疗是影响NSCLC患者预后(PFS)的独立危险因素(P<0.05)。结论HDAC4、FAR在NSCLC患者循环中升高,HDAC4联合FAR在肺癌诊断中有较好的临床参考价值,且较高HDAC4、FAR的NSCLC患者预后较差,二者有望作为评价NSCLC患者预后的指标。

IIa型组蛋白脱乙酰基酶在心血管系统中的作用

组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylases,HDACs)具有转录抑制功能,近年来发现其参与心血管系统的分化发育,调控多种刺激诱发的心肌肥大及其相关基因表达。本文就有关IIa型HDACs在心血管系统中作用的研究进展作一综述。

组蛋白脱乙酰基酶2在血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥大中的表达

目的观察血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激心肌细胞,造成心肌细胞肥大过程中组蛋白脱乙酰基酶2(histonedeacetylase2,HDAC2)的表达。方法培养原代心肌细胞,AngⅡ刺激心肌细胞造成肥大,在不同时间取细胞进行反转录聚合酶链反应(RT-PCR),观察HDAC2mRNA表达,免疫组化法检测HDAC2蛋白表达,相差镜和电镜下观察细胞形态变化。结果经AngⅡ刺激后,相差镜下可见心肌细胞面积变大;电镜下见细胞内部结构亦发生明显的改变;HDAC2mRNA水平随着AngⅡ刺激时间延长而增高;HDAC2蛋白表达亦增加。结论AngⅡ致心肌细胞肥大过程中伴有HDAC2表达增加,HDAC2有可能参与心肌细胞的肥大机制。

DNA甲基转移酶1和组蛋白脱乙酰基酶1在胰腺组织中的表达及其临床意义

背景:近年针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化修饰的表观遗传学研究是探索胰腺癌发生机制的新热点。目的:研究DNA甲基转移酶1(DNMT1)和组蛋白脱乙酰基酶1(HDAC1)在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和胰腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床意义。方法:以免疫组化SP法检测DNMT1、HDAC1在10例正常胰腺组织、39例证实含有PanIN的胰腺癌旁组织和54例胰腺导管腺癌(PDAC)组织中的表达。结果:DNMT1和HDAC1在胰腺组织中的阳性表达率均随组织异型程度的增加而逐渐增高,即正常胰腺导管(0%)<PanIN-1A(7.2%±1.2%,10.7%±5.0%)<PanIN-1B(24.5%±9.6%,40.1%±8.0%)<PanIN-2(30.0%±11.9%,51.2%±13.4%)<PanIN-3(46.7%±11.2%,73.1%±11.3%)<PDAC(56.7%±27.5%,82.5%±19.4%),差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:DNMT1和HDAC1表达增强是胰腺癌发生的早期事件,两者共同促进了胰腺癌的进展,可能成为胰腺癌早期诊疗的新靶点。

组蛋白脱乙酰基酶2在大鼠心肌肥大中的作用

目的研究组蛋白脱乙酰基酶2(Histonedeacetylase2,HDAC2)在腹主动脉缩窄所致大鼠压力负荷性心肌肥大模型中的作用,丙戊酸钠对心肌肥大发展和HDAC2表达的影响。方法将雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、心肌肥大组和丙戊酸钠治疗组,动物分别于14d和28d处死。检测心脏系数、心肌组织HE染色及β-肌球蛋白重链(β-myosinheavychain,β-MHC)mRNA表达。应用RT-PCR和免疫组化方法检测HDAC2表达。结果治疗组心脏系数和β-MHCmRNA表达水平较肥大组显著下降;肥大组心肌细胞肥大的病理改变较治疗组显著;14d和28d时(×400)HDAC2蛋白质免疫组化染色阳性细胞核平均数,治疗组与肥大组相比分别下降34.18%和36.24%,P<0.05;在mRNA水平上各组间差异无统计学意义,P>0.05。结论HDAC2参与大鼠心肌肥大的发病过程,丙戊酸钠抑制HDAC2蛋白质表达及心肌肥大的发展。

组蛋白乙酰转移酶及脱乙酰基酶的作用及调节机制

组蛋白乙酰转移酶(HAT)及脱乙酰基酶(HDAC)调节组蛋白和转录因子的乙酰化水平,从而在控制细胞生命活动中发挥着重要作用。该文主要从HAT和HDAC的量、酶活性以及利用度的调节三个方面,详细阐述了HAT和HDAC调控的分子机制,并对未来的研究方向提出新的构想。

刺参组蛋白脱乙酰基转移酶基因克隆及其在夏眠期间表达特征的研究

刺参(Apostichopus japonicus)利用夏眠的习性来应对夏季的高温胁迫,长期的代谢减退和基因转录抑制是刺参夏眠调控过程中的关键策略。本研究克隆分析了刺参体内关键组蛋白脱乙酰基转移酶(HDACs)的基因全长及结构特征,测定了该家族成员(HDAC1,HDAC3和HDAC4)在夏眠期间的基因表达模式。研究表明:刺参HDAC3和HDAC4与紫海胆(Strongylocehtrotus purpturatus)相关基因的同源性最高,分属HDACs家族的Ⅰ型和Ⅱ型。定量表达分析表明,刺参不同组织中同属Ⅰ型的HDAC1和HDAC3基因在刺参夏眠不同阶段的表达均无显著差异;而属于Ⅱ型的HDAC4基因在深度夏眠阶段表达量显著上调。研究结果表明,II型HDACs在刺参夏眠基因转录抑制中具有潜在的特殊调节作用。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古霉素对心肌细胞肥大的影响

目的利用体外培养的大鼠乳鼠心肌细胞,研究曲古霉素(TSA)对血管紧张素II(Ang II)诱导的心肌细胞肥大的影响,并探讨相关机制。方法分离乳鼠心肌细胞进行原代培养,应用血管紧张素Ⅱ制备心肌细胞肥大模型。分别给予不同浓度的TSA预处理心肌细胞,观察TSA对心肌细胞面积、3H亮氨酸掺入率、心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)的mRNA表达水平的影响。同时通过检测乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平,观察AngⅡ和TSA对组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的影响。应用Western blot检测AngⅡ和TSA处理后磷酸化的c-Jun氨基末端激酶(JNK)表达水平的变化。结果10-6mmol/L AngⅡ作用48 h后,心肌细胞面积增加至对照组的(1.63±0.46)倍(P<0.01),而10-7mmol/L和3×10-7mmol/L TSA预处理可以剂量依赖性的抑制AngⅡ引起的心肌细胞面积增大。TSA干预也阻断了AngⅡ引起的蛋白合成速率增加以及ANP和BNP的蛋白表达水平的增加(均为P<0.05)。AngⅡ刺激心肌细胞使乙酰化组蛋白3的蛋白表达水平降低,TSA可逆转这一效应。同时TSA抑制了AngⅡ介导的磷酸化JNK表达水平的升高。结论 TSA可显著抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大和HDAC活性增加,可能通过抑制JNK的激活而发挥抑制心室肥厚的作用。

Ⅰ类组蛋白脱乙酰基酶分子在外周血单核巨噬细胞中的表达与特应性皮炎发病的相关性

目的探讨I类组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase,HDAC)分子在外周血单核巨噬细胞中的表达及其与特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)发病相关性和临床意义。方法首先采用流式细胞仪分选出患者及正常人外周血中的单核-巨噬细胞,定量聚合酶链反应(PCR)对I类HDAC家族的四个分子HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8进行检测,并对单核巨噬细胞中的白细胞介素(IL)-12和IL-10的表达与HDACs表达进行相关性分析。结果HDAC3在患者外周血单核巨噬细胞中表达低于正常对照组(P=0.026),而HDAC1、HDAC2和HDAC8在AD中的表达与正常对照组相比差异无统计学意义。患者外周血单核巨噬细胞中IL-10的表达与HDAC3呈负相关,IL-12的表达与HDAC3的表达无明显相关性。结论 HDAC3在外周血单核巨噬细胞中的表达降低与特应性皮炎的发生发展呈负相关。提示HDAC3在AD的发病机制上存在重要意义。

组蛋白脱乙酰基酶6在聚集小体和神经变性疾病中的作用

组蛋白脱乙酰基酶6(HDAC6)是主要存在于胞浆中的微管脱乙酰基酶,在体内参与多种重要的生物学过程。研究表明,错误折叠和聚集的蛋白质组成的聚集小体是神经变性疾病的主要病理特征,聚集小体在早期通过自吞噬作用,对细胞起着保护性作用,而HDAC6能调节聚集小体的形成并且参与自噬性降解。本文综述了近几年HDAC6参与聚集小体以及神经变性疾病发生发展的研究进展,为神经变性疾病的治疗提供新的研究思路,并为新药研发提供更多的理论依据。

反义寡核苷酸和丙戊酸对心肌细胞肥大组蛋白脱乙酰基酶2的影响

目的观察反义脱氧寡核苷酸和丙戊酸对大鼠心肌细胞肥大组蛋白脱乙酰基酶2(histone deacetylase 2,HDAC2)表达的影响。方法常规方法培养原代心肌细胞,利用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激心肌细胞制造心肌细胞肥大模型,应用HDAC2反义脱氧寡核苷酸和丙戊酸进行干预。给予AngⅡ12h和24h后进行逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)观察HDAC2 mRNA表达;通过相差显微镜观察心肌细胞的面积;利用免疫组织化学法检测心肌细胞HDAC2蛋白的表达。结果与正常对照组相比,肥大组心肌细胞面积增加,HDAC2 mRNA和蛋白表达均增加。与肥大组相比,HDAC2反义脱氧寡核苷酸组和丙戊酸组的心肌细胞面积均减小(P<0.05,P<0.05),HDAC2 mRNA和蛋白表达亦减少(P<0.05,P<0.05),但仍高于正常对照组(P<0.05,P<0.05)。结论体外AngⅡ致心肌细胞肥大过程中伴有HDAC2的mRNA和蛋白表达增加,应用HDAC2反义脱氧寡核苷酸和丙戊酸后可使之下降,表明HDAC2在心肌细胞肥大中发挥着促进作用。

联合应用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对治疗相关髓系肿瘤疗效不佳

1文献来源Prebet T,Sun Z,Ketterling RP,et al.Azacitidine with or without Entinostat for the treatmentof therapy-related myeloid neoplasm：Further resultsof the E1905 North American Leukemia IntergroupStudy[J].Br J Haematol,2016,172（3）：384-391.2证据水平1b。3背景·治疗相关髓系肿瘤（therapy related myeloidneoplasm,t-MN）,

心肌细胞肥大过程中组蛋白脱乙酰基酶2的表达

目的研究血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥大过程中组蛋白脱乙酰基酶2的表达。方法培养原代心肌细胞,给予不同浓度的血管紧张素Ⅱ刺激心肌细胞造成肥大,取心肌细胞进行逆转录聚合酶链反应观察组蛋白脱乙酰基酶2和β-肌球蛋白重链mRNA表达,免疫组织化学法检测组蛋白脱乙酰基酶2和c-fos蛋白表达,相差显微镜观察细胞面积变化。结果经血管紧张素Ⅱ刺激后在相差显微镜下可见心肌细胞面积变大,而且随着血管紧张素Ⅱ浓度的增加而增大。组蛋白脱乙酰基酶2和β-肌球蛋白重链mRNA水平及组蛋白脱乙酰基酶2和c-fos蛋白表达随着血管紧张素Ⅱ浓度的增加而增加。结论血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥大过程中伴有组蛋白脱乙酰基酶2表达增加,后者有可能参与心肌细胞的肥大机制。

组蛋白脱乙酰基酶及其抑制剂与宫颈癌

组蛋白乙酰化等表观遗传修饰在宫颈癌的发生及发展中具有重要作用。组蛋白脱乙酰基酶参与组成转录抑制复合物实现对多种肿瘤抑制基因表达的调节。组蛋白脱乙酰基酶与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂通过对组蛋白乙酰化水平的调控，影响特定基因的表达，改变细胞周期的进程。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂已被证实具有抗肿瘤作用，多种有关组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物临床试验正在进行中，以期成为治疗宫颈癌的一个新方向。

表观遗传对老年人群抗精神病药疗效的调节:组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的临床前研究(英文)

抗精神病药已被广泛地用于治疗老年人的精神性严重疾病,包括精神分裂症和伴有认知功能受损的行为障碍。这种用药不仅未达到预期的治疗效果,相反,还给老年人带来了一系列的不良反应。但涉及的机制目前仍不清楚,而年龄相关的表观遗传改变可能是其机制之一。本综述主要介绍与年龄相关的表观遗传改变及其对老年人使用抗精神病药效果的影响。重点讨论动物模型中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAci)改变老年表观遗传从而增强抗精神病药的潜在的表观遗传改变。了解对药物疗效表观遗传效应的作用机制,有助于在使用抗精神病药的老年人群中发现增强药效降低不良反应的新策略。

末端回肠组蛋白脱乙酰基酶3表达与肥胖以及肠道菌群关系的初步探索

背景:表达于肝脏、肌肉和脂肪组织中的组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3)与脂肪代谢密切相关;而肠上皮细胞中的HDAC3可调节宿主与肠道菌群之间的相互作用,维持肠道内环境稳态。目的:探讨末端回肠HDAC3表达与肥胖以及肠道菌群的关系。方法:8只6周龄SPF C57BL/6小鼠和8只6周龄无菌C57BL/6小鼠分别随机分为普通饮食组和高脂饮食组,予喂饲相应饲料5周,每周记录体质量变化。获取末端回肠组织,以免疫组化染色和realtime PCR检测HDAC3蛋白和mRNA表达。结果:与SPF普通饮食组相比,SPF高脂饮食组小鼠体质量增长明显(P<0.05),末端回肠HDAC3蛋白和mRNA表达均显著增高(P<0.05)。无菌高脂饮食组和无菌普通饮食组小鼠实验过程中体质量无明显变化(P>0.05),两组间HDAC3蛋白和mRNA表达差异无统计学意义(P>0.05)。结论:肠道菌群对末端回肠HDAC3表达可能具有潜在调节作用,进而参与肥胖发生。

组蛋白去乙酰化酶3用于急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗后慢血流或无复流风险评估

目的探讨术前组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)对急性心肌梗死(AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后慢血流/无复流风险的评估价值。方法选取2020年6月至2022年6月在唐山市工人医院接受PCI的AMI患者280例,根据PCI术后心肌灌注分级(TIMI)血流分级分为慢血流/无复流组(TIMI≤Ⅱ级)54例和正常血流组(TIMI>Ⅱ级)226例。比较2组人口学特征、基础疾病、入院时基线资料、术前冠状动脉造影结果及术前实验室指标。采用多因素logistic回归分析确定AMI患者PCI术后慢血流/无复流的影响因素,绘制ROC曲线分析相关指标对慢血流/无复流的预测价值。结果慢血流/无复流组吸烟史、Killip分级Ⅱ级比例、心率、再灌注时间、血清低密度脂蛋白胆固醇、中性粒细胞计数/淋巴细胞比值(NLR)、D-二聚体及HDAC3水平高于正常血流组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。多因素logistic回归分析显示,再灌注时间、NLR、HDAC3是AMI患者PCI术后慢血流/无复流的影响因素(P<0.05,P<0.01)。再灌注时间+NLR预测AMI患者PCI术后慢血流/无复流的ROC曲线下面积为0.798(95%CI:0.664~0.922,P=0.002),敏感性与特异性分别为0.87、0.73;再灌注时间+NLR联合血清HDAC3预测AMI患者PCI后慢血流/无复流的ROC曲线下面积为0.903(95%CI:0.790~0.922,P<0.01),敏感性与特异性分别为0.93、0.84。结论术前HDAC3水平是AMI患者PCI术后慢血流/无复流的影响因素,在再灌注时间和NLR的基础上检测术前血清HDAC3可为慢血流/无复流的评估提供额外的预测价值。