刘伟教授团队发现激活组蛋白脱乙酰化酶Sirt1启动细胞自噬的信号新途径

11月25日，浙江大学医学院基础医学系刘伟教授团队发现一条激活组蛋白脱乙酰化酶Sirt1启动细胞自噬的信号新途径。

炎症因子IFN-γ调控小鼠成肌细胞FoxO1乙酰化及活性的机制研究

目的 :在炎症信号IFN-γ作用下,研究小鼠成肌细胞(C2C12)内Fox O1的活性和乙酰化水平的改变,探讨炎症在2型糖尿病发病过程中的机制。方法:免疫共沉淀分析Ⅲ型脱乙酰化酶沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)激动剂白藜芦醇对IFN-γ升高Fox O1乙酰化水平的影响。通过荧光素酶报告基因活性实验分析IFN-γ、CⅡTA对Fox O1转录活性的影响,同时用小RNA干扰内源性CⅡTA后再检测IFN-γ作用下Fox O1转录活性的改变。结果:蛋白实验显示,IFN-γ处理后Fox O1乙酰化水平明显升高,白藜芦醇降低该效应。报告基因实验显示IFN-γ抑制野生型Fox O1的转录活性,对赖氨酸突变的Fox O1作用不大。过表达CⅡTA抑制了Fox O1靶基因FHRE启动子的活性,且在同时转染Fox O1时抑制60%左右。IFN-γ抑制Fox O1的转录活性,内源性CⅡTA干扰后再给予IFN-γ,抑制作用消失。结论 :IFN-γ通过激活CⅡTA降低SIRT1酶活性,使SIRT1对Fox O1的去乙酰化作用减弱,提高了Fox O1乙酰化水平,抑制了Fox O1的转录活性。本研究为临床2型糖尿病的治疗提供了新思路。

肠型胃癌中LDH-A与HDAC1表达的相关性研究

目的探讨乳酸脱氢酶A(LDH-A)与组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)在肠型胃癌中表达的相关性及其与预后的关系。方法应用Western blotting法检测HDAC1蛋白在慢病毒介导的LDH-A siRNA转染肠型胃癌细胞株SGC7901中表达的变化;应用免疫组织化学方法检测661例肠型胃癌组织及癌旁正常组织中LDH-A与HDAC1蛋白的表达情况并分析其表达与预后的关系。结果 Western blotting检测结果显示,LDH-A蛋白在SGC7901细胞株中的表达明显上调,且LDH-A的沉默可显著下调HDAC1的表达。肠型胃癌组织中LDH-A蛋白的高表达率为54.8%(362/661),明显高于癌旁正常组织的12.9%(85/661),两者差异有统计学意义(P<0.01);肠型胃癌组织中HDAC1的高表达率为51.3%(339/661),明显高于癌旁正常组织的15.4%(102/661),两者差异有统计学意义(P<0.01)。LDH-A与HDAC1蛋白在肠型胃癌组织中的表达呈正相关(r=0.324,P<0.001)。单因素生存分析结果显示,LDH-A与HDAC1均低表达患者的生存曲线明显优于其他组合(P<0.001);多因素生存分析结果显示LDH-A与HDAC1表达均为肠型胃癌独立的预后因素。结论在肠型胃癌中,LDH-A与HDAC1的表达呈正相关,采用LDH-A和HDAC1双靶点抑制治疗可能具有潜在的生存获益。

SIRT-1在不同宫颈组织中的表达及其临床意义

目的:探讨Ⅲ型去乙酰化酶SIRTUIN1(SIRT-1)蛋白在正常宫颈组织及不同级别宫颈病变组织中的表达及其临床意义。方法:应用Western-blot方法及免疫组化(SP)法检测正常宫颈组织(24例)、低级别鳞状上皮内病变组织(LSIL)26例、高级别鳞状上皮内病变组织(HSIL)35例及宫颈癌组织55例中SIRT-1蛋白的表达情况;并分析SIRT-1蛋白的表达与宫颈癌组织各临床病理参数间的关系。结果:(1)SIRT-1蛋白的高表达率在正常宫颈组织为0、LSIL为15.38%、HSIL为37.14%及宫颈癌组织为40.00%,差异有统计学意义(χ~2=16.82,P<0.05);(2)宫颈癌组织中SIRT-1蛋白的高表达率在不同组织学分化程度(G1~G3)(χ~2=6.87,P<0.05)、有无淋巴结转移(χ~2=7.73,P<0.05)、不同临床分期(χ~2=7.39,P<0.05)间差异均有统计学意义。结论:SIRT-1随宫颈病变的加重表达逐渐增强,与宫颈癌组织学分化程度、有无淋巴结转移、临床分期有关。可能在宫颈癌的发生和发展过程中起促进作用。

肼屈嗪与丙戊酸对胆管癌细胞QBC_(939)中SIRT1基因表达调节机制的研究

表观遗传学改变在肿瘤的发生中起着重要的作用,大量研究发现联合甲基化酶抑制剂（DNA methylation inhibitor DNMTi）肼屈嗪（Hydralazine）和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor HDACi）丙戊酸（Valproate）可恢复肿瘤细胞中沉默抑癌基因的表达,对多种肿瘤有较好治疗效果,但其作用机制尚不完全明确。