丁酸氯维地平亚微乳静脉注射液的制备及质量评价

目的制备丁酸氯维地平静脉亚微乳注射液,以期进行质量评价。方法采用高压均质法制备丁酸氯维地平亚微乳注射液,并以粒径、包封率为评价指标,通过响应面试验设计优化处方,对乳剂粒径、多分散指数(polydispersity index,PDI)、Zeta电位、pH值、渗透压、载药量、包封率、过氧化值和游离脂肪酸值进行评价,考察其稳定性及溶血率。结果通过响应面试验设计得到优化处方用量:大豆油为10%、中链甘油三酯(medium chain triglycerides,MCT)为10%、蛋黄卵磷脂为1.2%、泊洛沙姆188为0.3%。根据最优处方制得亚微乳粒径为(238.4±0.5)nm,PDI为0.067±0.019,Zeta电位为(-32.8±0.6)mV,pH为7.21±0.07,渗透压为(296±1)mOsmol·kg^(-1),载药量为(0.50±0.02)g·L^(-1),包封率为(98.96±0.62)%,过氧化值、游离脂肪酸值均符合质量要求。稳定性研究显示亚微乳在(4±2)℃条件下可以稳定保存6个月,溶血试验结果表明其溶血率低于安全阈值。结论优化制备的丁酸氯维地平亚微乳性质稳定,安全性高,有一定开发前景,有望用于进一步临床前研究。

GC-MS/MS法测定丁酸氯维地平中丙烯腈和丁酸氯甲酯的含量

目的 建立GC-MS/MS法同时测定丁酸氯维地平中遗传毒性杂质丙烯腈和潜在遗传毒性杂质丁酸氯甲酯的含量。方法 采用毛细管色谱柱(MEGA-5,30 m×0.25 mm,0.25μm)进行分离,程序升温(初始柱温为50℃,保持3 min;按每分钟40℃的速率升温至150℃,保持1.5 min);进样口温度为200℃;载气为高纯氦气;流速为1.0 mL/min;质谱仪离子源为EI源。结果 丙烯腈和丁酸氯甲酯在0.15~0.6μg/mL范围内线性关系良好,检测限可以达到30 ng/mL;丙烯腈的回收率在82.3%~98.6%之间(RSD=5.1%),丁酸氯甲酯的回收率在94.0%~101.1%之间(RSD=2.5%);3批丁酸氯维地平均未检出丙烯腈和丁酸氯甲酯。结论 本方法操作简便、重复性好、准确度高,可用于测定丁酸氯维地平中丙烯腈和丁酸氯甲酯的含量,有效控制丁酸氯维地平的质量。

反相高效液相色谱法同时测定丁酸氯维地平中10种相关杂质

建立反相高效液相色谱辅-光电二极管阵列检测器（ RP-HPLC）法同时测定丁酸氯维地平原料药中的10种杂质。色谱柱为 Symmetry C18柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为0.05 mol/L NaH2PO4溶液（pH 2.5）-乙腈/甲醇（3：2, V/V）,梯度洗脱,柱温35℃,流速为1.5 mL/min,检测波长220 nm。丁酸氯维地平及其10个已知杂质能够达到良好的分离,且各组分在各自测定浓度范围内与峰面积的线性关系良好（r≥0.9970）；丁酸氯维地平及杂质1~10的检出限（S/N=3）在0.15~0.90 mg/L之间。本方法快速、简便、有效,可用于丁酸氯维地平原料药的质量控制管理。

丁酸氯维地平及其有关物质的测定和处方前研究

目的建立反相高效液相色谱法测定丁酸氯维地平原料药的含量及其有关物质,并用所建立的方法测定其水溶液的稳定性及油水分配系数。方法丁酸氯维地平含量测定采用Prodigy ODS C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),以水-乙腈(体积比55∶45)等度洗脱,柱温30℃,流速1.0 mL·min-1,检测波长238 nm。有关物质采用体积分数0.05%三乙胺(磷酸调pH值至3.0)-乙腈-甲醇(体积比40∶40∶20)为流动相等度洗脱,主成分自身对照法检查。配制不同pH值的磷酸缓冲溶液测定其水中稳定性,采用摇瓶法测定其油水分配系数。结果含量测定条件重复性好(RSD=0.2%),平均回收率为100.2%,RSD为0.5%(n=9),经测定3批原料药的含量质量分数分别为99.8%、99.8%和99.7%,有关物质含量均低于限度(0.5%),丁酸氯维地平在水中按一级动力学降解并具有较强亲脂性。结论本法专属性强、准确、灵敏,能满足丁酸氯维地平原料药的质量控制要求。

丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备与理化性质考察

目的研究丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备并考察其理化性质。方法通过高压均质法制备乳剂,以制剂的外观、粒径、粒度分布及含量等为考察指标,采用单因素考察法对丁酸氯维地平亚微乳注射液处方中的磷脂种类和其用量、油酸用量、初乳p H值及制备过程中初乳温度、高压均质压力、次数和灭菌条件等因素进行了优化,确定最优处方及制备工艺。同时对制备的3批样品进行了理化性质研究。结果采用单因素考察法优化丁酸氯维地平亚微乳注射液的处方及制备工艺,在最优处方下制得的丁酸氯维地平亚微乳注射液样品外观均为白色或类白色均匀乳状液体,粒径为(225.3±55.5)nm,Zeta电位为-26.89 m V,p H值为7.01,包封率为98.1%,含量为99.2%。结论制备的丁酸氯维地平亚微乳注射液灭菌稳定性良好,有望开发成为临床用药的新制剂。

丁酸氯维地平的合成及其体内外分析研究进展

丁酸氯维地平是近十年来首个用于静脉注射给药的抗高血压药,因其具有快速、精确控制血压的特点而受到了广泛的关注。本文主要介绍了丁酸氯维地平原料药的合成及其制剂在质量控制方面的最新研究进展,并对其临床前药物代谢动力学研究近况进行了概述,为其进一步研究提供参考。

丁酸氯维地平中杂质化合物的合成

为建立丁酸氯维地平药物的仿制提供了杂质标准品,对其4个特定杂质进行合。以2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸(2-氰基)乙酯、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸甲酯和三羟基丙腈为主要试剂,制备了丁酸氯维地平4个杂质:4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸单甲酯,6-(2,3-二氯苯基)-2-甲基-4-氧代环己烯-2-甲酸甲酯,6-(2,3-二氯苯基)-4-甲基-2-氧代环己烯-3-甲酸甲酯,4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基酯。所合成的杂质结构经NMR和MS确证,杂质的含量达到98%。

丁酸氯维地平合成研究进展

目的为简化丁酸氯维地平的合成步骤,优化合成路线,节约反应时间,降低工业成本提供参考.方法通过查找文献,对丁酸氯维地平的合成方法进行综述.结果丁酸氯维地平合成中所需的中间体4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸酯,它是通过Hantzsch法来制备的,然后再对所得中间体的侧链进行改造和修饰,本文系统地总结了以此为基础的三种合成方法,并探讨了其优缺点,以及独立于此之外新的合成方法.结论通过相关文献报道的合成方法总结梳理了氯维地平合成的研究进展,总结出满足于工业化生产要求的降低成本提高收率的丁酸氯维地平的合成方法.

丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯的合成

以丁酸为原料,三氯化磷为氯化试剂,合成了丁酰氯,产率为81.5%。以氯化锌为催化剂,丁酰氯与多聚甲醛在60℃下进行反应,合成了丁酸氯维地平中间体丁酸氯甲酯,产率为66.2%。

反相高效液相色谱法测定丁酸氯维地平及有关物质

目的：建立丁酸氯维地平及其有关物质的反相高效液相色谱分析方法。方法使用 Welchrom C18（250 mm×4.6 mm,5μm）色谱柱,以甲醇-乙醇-水（40：20：40）为流动相,以流速1 mL·min^－1洗脱,柱温45℃,检测波长240 nm。结果丁酸氯维地平与各杂质及中间体能完全分离,在151.00-604.00 ng·mL^－1范围内线性关系良好（r ＝0.9992）,回归方程为 Y＝0.0499X＋0.5979。最小检出浓度31.9 ng·mL^－1。结论该方法专属性强,灵敏度高,操作简单,分析速度快,适用于丁酸氯维地平的有关物质检查。

HPLC-FLD法同时测定丁酸氯维地平及其代谢物

研究丁酸氯维地平脂微球(CDB-LM)注射液在小鼠体内的药代动力学过程,探讨丁酸氯维地平(CDB)在体内的代谢规律。采用HPLC-FLD法同时测定CDB及其代谢物氯维地平酸(MI)在小鼠全血样品中的浓度。色谱柱Waters C18(4.6 mm×150 mm,5μm);流动相:乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液(2∶1∶2);FLD检测波长:激发波长358 nm,发射波长440 nm。采用DAS 2.0软件分析计算出CDB和MI的药代动力学参数,所得参数采用PASW Statistics 18软件进行统计分析。结果表明,CDB和MI的半衰期分别在4 min和20 min左右。低剂量组和高剂量组的药代动力学参数依次为:CDB的CL为4.21和2.72 L·min-1·kg-1,AUC0-t为3.86和6.43 mg/L·min,MRT0-t为7.09和6.17 min。MI的CL为0.34和0.22 L·min-1·kg-1,AUC0-t为52.23和74.90 mg/L·min,MRT0-t为201.24和217.33 min。采用乙腈沉淀蛋白法处理全血样品,操作简单快速,全血中内源性杂质无干扰,方法准确可靠。体内研究结果表明,建立的HPLC-FLD法简便、灵敏,可同时测定CDB和MI的血药浓度。高、低两剂量组的血药浓度-时间曲线趋势相同,CDB在体内迅速代谢为MI。

丁酸氯维地平脂微球注射液的制备及质量评价

目的制备丁酸氯维地平脂微球注射液,并对所制备的脂微球注射液进行质量评价,确保制剂安全、稳定。方法采用高压均质法制备丁酸氯维地平脂微球注射液,通过单因素考察得到最佳处方和制备工艺,并对制剂进行了理化性质的表征及稳定性考察。结果确定最优处方为丁酸氯维地平0.5 g·L-1、油相大豆油200 g·L-1、乳化剂蛋黄卵磷脂12 g·L-1、稳定剂油酸0.3 g·L-1、等渗调节剂甘油22.5 g·L-1、p H调节剂Na OH以及注射用水适量。油水两相在70℃混合,高速分散机20 000 r·min-1,剪切10次,每次1 min,转移至微射流中103 425 k Pa均质12次,115℃灭菌30 min,即得。结论所设计的工艺可用于制备脂微球注射液。

丁酸氯维地平的合成工艺研究

目的通过对该类化合物合成路线及工艺的探讨,为构建一个工业化生产5-双酯-二氢吡啶类药物研究和开发平台提供一定的借鉴和参考。方法以双乙烯酮为原料,与羟基腈类化合物和醋酸铵反应得氨基巴豆酸腈基酯类化合物。再通过Hantzsch缩合,成盐、成酯反应生成目标化合物。结果成功的合成了预期的化合物丁酸氯维地平,总收率达30.6%。结论本实验找到反应条件稳定,后处理简单,大大降低工业成本,易用于工业化生产的合成丁酸氯维地平的生产工艺。

丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准研究

目的建立丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准。方法按《中国药典》2010年版(二部)附录方法及丁酸氯维地平注射液临床使用剂量,计算本品细菌内毒素限值。分别采用凝胶法研究80%乙醇溶解并采用BET水稀释过程对内毒素标准品的影响,以及丁酸氯维地平细菌内毒素干扰试验。结果以内毒素检查用水复溶内毒素标准品,制成含乙醇80%的内毒素溶液,并稀释至含乙醇约2.8%,不干扰内毒素与鲎试剂的反应。以80%乙醇溶解供试品,内毒素检查用水稀释至0.035 7 mg·mL-1浓度时对试验无干扰作用。结论本品可采用凝胶法进行细菌内毒素检查,建立了本品细菌内毒素检查法质量标准。

丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定

目的:建立测定丁酸氯维地平注射乳剂中微量依地酸二钠的高效液相色谱法。方法:采用Agilent ZORBAX Extend-C18柱(150 mm×4.6 mm,5μm),梯度洗脱流动相A为0.66%四丁基氢氧化铵溶液-乙腈(3∶1)(p H6.5),B相为甲醇-水(9∶1),流速为1.0 m L·min-1,进样量50μL,检测波长为254 nm。结果:依地酸二钠峰不受辅料干扰,在8.04~80.37μg·m L^(-1)内线性关系良好(r=0.999 9),加样回收率为97.78%(n=9,RSD=0.62%),定量限0.402μg,供试品中依地酸二钠含量分别为46.7μg·m L^(-1)、47.0μg·m L^(-1)、49.6μg·m L^(-1)。结论:该方法准确可靠、专属性强,可用于丁酸氯维地平注射乳剂中依地酸二钠的含量测定。

丁酸氯维地平降解杂质的合成

以4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸(2-氰基乙基)(甲基)酯(5)为起始原料,合成了丁酸氯维地平的5种降解杂质:4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(A),4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(B),4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(C),4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸(丁酰氧基甲基)(甲基)酯(D)和4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸甲酯(E)。其中A由5水解制得;B由A脱羧制得;C由5氧化后再经水解制得;D由C和丁酸氯甲酯缩合制得;E由C脱羧制得,化合物结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

LC-MS/MS法测定比格犬血浆中丁酸氯维地平浓度

本研究建立了液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定比格犬血浆中丁酸氯维地平浓度,用来研究自制的丁酸氯地平脂肪乳注射液与原研产品在比格犬体内的药代动力学参数,同时比较其生物等效性。实验以氨氯地平为内标,选取Phenomenex Luna C8色谱柱（2.0 mm×150 mm×5μm）,以甲醇-0.1%甲酸溶液（82∶18,V/V）为流动相,采用Waters Quattro Micro API的正离子检测方式,用MassLynx4.1软件进行数据处理。结果表明,丁酸氯维地平标准曲线的线性范围为0.4~100μg/L。主要的药代动力学参数：参比制剂和试验制剂的Cmax平均值分别为（58.748±16.738）μg/L和（53.706±18.963）μg/L;Tmax分别为（2.938±0.678）μg/L和（2.875±0.991）μg/L;T1/2分别为（11.88±3.824）min和（11.587±3.634）min;AUC0→t分别为（1 883.821±647.882）μg·min/L和（1 856.541±590.653）μg·min/L;AUC0→∞分别为（1 889.834±649.135）μg·min/L和（1 863.485±592.039）μg·min/L。方差分析表明,这两种制剂的主要药动学参数之间无明显差异;双单侧t检验结果表明,两制剂在比格犬体内为生物等效制剂。

静脉输注治疗高血压病的新药丁酸氯维地平

治疗高血压病多用口服抗高血压药物，不能口服或口服药物效果不佳的患者，特别是必须接受手术的高血压患者期望有比较理想的、供静脉输注的药物。

丁酸氯维地平的波谱学数据与结构确证

丁酸氯维地平是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,对丁酸氯维地平的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、氢-氢相关谱(1H-1H COSY)、核磁共振碳谱13C NMR、DEPT谱、碳氢相关谱(HMQC)、碳氢远程相关谱(HMBC)及质谱(MS)进行了解析,对其所有的NMR谱信号进行了归属;讨论了红外光谱特征吸收峰所对应的官能团的振动形式,确证了丁酸氯维地平的结构.

ICP-MS测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中12种元素的迁移量研究

目的：建立电感耦合等离子体质谱（ inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP－MS）法并测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液的包装材料向注射液中12种元素的迁移量。方法碳化－氧化法消解，采用内标法，建立ICP－MS方法测定丁酸氯维地平脂肪乳注射液中12种元素的迁移量。结果各元素线性关系良好（ r＞0．9995），方法准确度、精确度和稳定性均达到要求。加标回收率分别在81．3％～119．0％之间。结论所选择的包装材料与丁酸氯维地平脂肪乳注射液具有较好的相容性，其向注射液中迁移的元素有Na、K、Sb和Ba，迁移量符合要求。