第三代EGFR-TKIs耐药之初探

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFRTKIs)靶向治疗已成为EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的一线治疗方法。第三代EGFR-TKIs用于一、二代TKIs耐药EGFR T790M突变NSCLC的治疗,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。然而,第三代EGFR-TKIs应用一段时间后不可避免地会出现耐药。肿瘤的异质性决定了耐药机制的多样性,第三代EGFR-TKIs的耐药包括依赖EGFR通路(新发突变、T790M减少或消失和EGFR基因扩增等)和不依赖EGFR通路(旁路途径的激活和细胞表型的转变)两大类,现就此问题进行简单的综述。

第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是具有EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。第一、二代EGFR-TKIs可有效治疗EGFR敏感突变的NSCLC,EGFR第20号外显子的T790M突变是第一、二代EGFR-TKIs的主要耐药机制。以奥西替尼为代表的第三代EGFR-TKIs治疗耐药后出现T790M突变的患者疗效显著,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。然而第三代EGFR-TKIs仍不可避免地出现耐药。本文对第三代EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC耐药机制及应对策略的研究进展进行综述。

第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗策略新进展

随着肿瘤生物学的不断探究,靶向治疗逐渐被医学界重视,并成为当今肺癌治疗最具希望的方法和策略,其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)最为常见,已作为EGFR敏感突变非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者的首选药物。然而,尽管TKIs疗效显著,明显改善了患者的生存期提高了生存质量,耐药仍不可避免。本文主要综述近几年来报道的第三代EGFR-TKI的耐药机制和治疗策略新进展,以期为临床治疗提供帮助。

第三代EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及应对策略

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)靶向治疗相对于传统化疗具有很大的优势,已成为晚期非小细胞肺癌EGFR敏感突变患者的一线治疗方案。然而,耐药现象不可避免地发生。EGFR第20号外显子的T790M突变是第一、二代EGFRTKIs的主要耐药机制。第三代EGFR-TKIs,如AZD9291、CO-1686等可克服T790M耐药,并在临床试验中显示出良好的治疗效果,然而,第三代EGFR-TKIs的耐药同样不可避免,该文就第三代EGFR-TKIs的耐药机制及目前的应对策略进行综述。

第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）在非小细胞肺癌发展过程中起重要作用。我国约40%的肺腺癌患者有EGFR突变,此类患者对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）有很好的反应性。EGFR-TKI已被推荐作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。

北京“新三代家庭”育儿模式下的儿童友好型城市规划策略

回溯儿童友好城市的理念起源,借鉴家庭社会学对于当代抚育结构的经典研究见解,认识到建设儿童友好城市不能仅关注儿童个体,而必须以家庭为完整单元,映射到由全龄人群组成的社会生态系统深部。通过面向北京育儿家庭进行大样本问卷调查,提炼当前北京育儿家庭成员之间亲职分配的主流模式,认识到由代际协作育儿纽带联结的“新三代家庭”已经构成了当前北京最典型的家庭育儿模式。这一认知有助于定位超大城市儿童友好政策输出的侧重领域,避免儿童友好城市创建走向千城一面。通过深入挖掘这一典型模式下“双职工中青年”“银发育儿族”“多孩家庭子女”等人群需求,提出6点促进儿童与家人共享城市服务的策略。

三代同游谁说了算?——基于计划行为理论中国三代直系家庭的深度访谈

家庭旅游决策是消费者行为研究关注的重要领域。本文对20个中国三代直系家庭进行了深度访谈,并基于计划行为理论构建三代直系家庭旅游决策行为的理论框架。研究表明,中国三代直系家庭的旅游决策模式以父代主导,且夫妻共同主导型为主,在旅游决策角色中,父代是发起者、决定者和购买者;在“老-中-青”结构的家庭中,孙代是影响者,祖代是使用者;在“中-青-幼”结构的家庭中,祖代是影响者,孙代是使用者。中国三代直系家庭的旅游决策行为态度、主观规范、感知行为控制共同影响家庭旅游决策行为意向,进而影响家庭旅游决策行为。

清代总集编纂中的骚体观念——以严可均《全上古三代秦汉三国六朝文》为中心

文学总集对于文体观念的研究具有不可替代的价值。清人严可均就通过《全上古三代秦汉三国六朝文》的编辑整理呈现他的骚体观念。借由对《全上古》凡例、按语、所录作品的分析梳理确认该书录唐前“骚”文59篇,由作品标题或序文体现的拟“骚”(《楚辞章句》所收作品)的立意,是《全上古》确立为“骚”的首要指标,而不论语言形式。题目体类特征不明显的作品“,兮”字句、句腰虚字句则成为《全上古》“骚体”判断的主要依据“。骚”从《诗》出“,骚”包含传统的“辞”体,也是广义的“赋”的一个亚类。严可均的观念受《艺文类聚》影响较大,但有所调整。《全上古》为代表的总集表达的骚体观念在清代较有代表性,刘熙载《赋概》等相关讨论与之呼应。

阿莫西林克拉维酸钾联合第三代头孢类抗菌药治疗新生儿肺炎的临床效果及其对肠道菌群的影响

目的分析阿莫西林克拉维酸钾与第三代头孢类抗菌药联合应用于新生儿肺炎患儿的应用效果及其对患儿肠道菌群的影响。方法选择在2021年2月—2022年11月期间于我院新生儿科接受相关治疗的100例新生儿肺炎患儿,依照简单随机化法将患儿分为研究组(n=50)及参照组(n=50)。给予参照组常规新生儿肺炎治疗,在此基础上给予研究组患者阿莫西林克拉维酸钾与第三代头孢类抗菌药的联合治疗。治疗结束后对比两组患儿的血清因子水平、肠道菌落情况、临床疗效以及不良反应发生情况。结果治疗前,两组患儿的血清因子水平、肠道内菌群数量比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患儿的降钙素原(procalcitonin,PCT)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌以及乳酸杆菌水平均有改善(P<0.05),其中研究组的PCT、CRP、WBC、肠球菌、双歧杆菌以及乳酸杆菌数量低于参照组,而研究组的肠杆菌数量高于参照组;同时研究组的临床有效率(94.00%)与参照组的临床有效率(86.00%)比较差异无统计学意义(P>0.05);两组患儿的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),但其中研究组腹泻的发生率高于参照组(P<0.05)。结论在对新生儿肺炎患儿进行治疗时采取阿莫西林克拉维酸钾单纯治疗与阿莫西林克拉维酸钾+第三代头孢类抗菌药(头孢他啶)的临床疗效相当,联合用药虽能更为显著地减少患儿机体的细菌数量,改善血清因子水平,但更易发生腹泻的并发症,且为了减少耐药性,应适当采用单独用药。

利用三代测序技术鉴定c.586T>C突变导致的Bel亚型

目的利用PacBio三代测序技术鉴定c.586T>C突变导致的Bel亚型,并分析Bel亚型家系的血型血清学特点。方法ABO血型表型检测使用血清学方法,对ABO正反定型不符的家系标本进行ABO基因第6、7号外显子Sanger测序。利用PacBio三代技术对先证者及其子女的3例样本进行ABO基因全长单体型分析。结果先证者血清学表型为Bel亚型,测序技术鉴定ABO基因序列第7外显子存在c.586T>C位点突变,三代测序单体型鉴定先证者ABO基因型为ABO^(*)BEL(c.586T>C)/O01.02,其长子和长女基因型为:ABO^(*)A1.02/BEL(c.586T>C)、ABO^(*)B.01/BEL(c.586T>C)。结论c.586T>C位点突变是导致本例Bel的分子基础,PacBio三代测序技术能够精准鉴定ABO亚型单体型。

益骨散联合骨化三醇治疗慢性肾功能不全失代偿期合并肾性骨病的临床效果

目的观察益骨散联合骨化三醇治疗慢性肾功能不全失代偿期合并肾性骨病的临床效果。方法选取2021年1月—2023年12月泉州市中医院收治的慢性肾功能不全失代偿期合并肾性骨病患者80例,采用随机数字表法分为益骨散组和骨化三醇组,各40例。骨化三醇组常规予骨化三醇软胶囊治疗,益骨散组在骨化三醇组基础上加用益骨散治疗,2组均治疗60 d。比较2组治疗效果,治疗前后血清肌酐(SCr)、全段甲状旁腺激素(iPTH)、尿素氮(BUN)、磷(P)、钙(Ca)、25羟基维生素D(25-OH-VD)、骨密度(BMD),以及不良反应。结果益骨散组患者治疗总有效率为97.50%,高于骨化三醇组的80.00%(χ^(2)=4.507,P=0.034);治疗60 d后,2组iPTH、P水平均较治疗前降低,Ca、25(OH)D、BMD水平上升,除骨化三醇组SCr、BUN与益骨散组SCr,余项组间差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);益骨散组与骨化三醇组不良反应总发生率(12.50%vs.7.50%)比较差异无统计学意义(χ^(2)=0.139,P=0.709)。结论益骨散联合骨化三醇治疗慢性肾功能不全失代偿期合并肾性骨病的临床效果肯定,可改善患者临床症状与骨代谢情况,且具有较高的安全性。

基于第三代基因测序对地中海贫血基因检测的研究进展

地中海贫血是世界上分布最广泛的单基因常染色体隐性遗传病,其临床表现从无症状到需要持续输血来维系生命的严重贫血,这对社会及家庭造成了严重的经济负担,因此,在产前进行相应的筛查与诊断很有必要。常规的检测方法大多只能检测出常见的地中海贫血基因型,对于罕见的基因变异容易造成误诊或漏诊,这对于临床遗传咨询造成一定困难。第三代基因测序(Third-generation sequencing,TGS)目前已应用于地中海贫血基因的检测,相较于常规检测方法,其更加准确、可靠,更具有优越性。本文就第三代基因测序技术在地中海贫血基因检测方面的最新研究进展作一综述。

第三代紫杉烷靶向控释胶束的制备与性能

第三代紫杉烷结构中含有二氟乙烯基(DFV),该结构可显著降低紫杉烷分子和P-糖蛋白(P-gp)的结合能力,从而减少药物在肿瘤细胞内的外排。相比已上市的第一代和第二代紫杉烷药物(紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛),第三代紫杉烷具有更强的抗多药耐药性,对肿瘤的抑制效果也更显著。为了实现第三代紫杉烷药物在肿瘤细胞内的靶向控释,合成了一种硫辛酸封端的两亲性嵌段共聚物,并利用固体分散-薄膜水化法制备了包载第三代紫杉烷的还原敏感性聚合物胶束。采用傅里叶红外光谱(FT-IR)和核磁共振氢谱(1H-NMR)验证了药物的包封情况,使用紫外光谱(UV)测定了胶束的载药量和包封率,考查了胶束的体外稳定性,并研究了载药胶束的体外释放规律、细胞毒性和体内抑瘤效果。结果表明:该胶束的粒径均一,具有良好的稳定性和还原敏感的药物控释特性,对A549肺腺癌的抑制效果显著强于紫杉醇制剂。

三代测序和单细胞转录组测序技术在家畜雄性生殖领域的研究进展

雄性家畜优良的繁殖性能可以提高养殖效益,促进家畜种群的改良和生产性能的提升,而睾丸正常发育是雄性哺乳动物精子发生及有效繁殖力的先决条件。近年来,高通量测序技术已广泛应用于哺乳动物睾丸发育及精子发生的各项研究中。其中三代测序和单细胞转录组测序技术已经成为深入研究家畜雄性生殖及精子发生机制的有效工具。文章综述了雄性睾丸发育,三代测序和单细胞转录组测序技术及其在睾丸发育中的应用和研究进展,揭示出与雄性生殖发育相关的关键基因和途径,为提高家畜的繁殖效率及研究生殖疾病的病因提供参考依据。

基于指数增益迭代学习三轴运动平台轮廓控制

为了得到三轴运动平台精确的轮廓误差估计值,提出了一种基于指数增益型迭代学习的轮廓控制方法。以永磁直线同步电机驱动的三轴运动平台为研究对象,建立三轴运动平台的数学模型,采用泰勒扩展轮廓误差估计法对轮廓误差进行估计,并设计了基于指数增益的PD型迭代学习控制器。采用交叉耦合控制策略,选取按比例的分配方式将轮廓误差补偿到原始参考轮廓上。仿真结果表明,针对给定马鞍形和心形曲线采用指数增益迭代学习比传统迭代学习控制的轮廓误差最大值以及均方差值均有所减小,可证明该方法能够有效减小系统轮廓误差,提升轮廓控制精度。

三代核电先进堆芯中子通量测量系统对比研究

随着压水堆核电从二代、二代加发展到三代核电,堆芯中子通量测量系统对堆芯中子注量率的监测方式也由定期从压力容器底部插入探测器进行测量,改进为从堆芯顶部插入在线监测。文章通过调研国内主要的三代核电机组的先进堆芯中子通量测量系统,对比分析不同堆型系统在结构组成、功能性能等方面的差异,为其优化设计提供借鉴。

基于三步迭代滤波器的缓变型时间同步攻击防护方案

针对卫星接收机可能遭受转发式欺骗干扰而造成缓变型时间同步攻击的情形,提出了基于三步迭代滤波器的攻击防护方案.该方案首先引入缓变型时间同步攻击模型和缓变型时间同步攻击感知模型,并利用三步迭代滤波器估计缓变型时间同步攻击感知模型的时钟偏差与时钟漂移,最后依据构建的纠偏模型对钟差与钟漂进行校正.仿真实验结果表明,该方案能在1 s内及时检测出缓变型时间同步攻击,并进行有效抑制,有效降低时间同步攻击对授时精度的影响.

第三代认知行为疗法治疗强迫障碍的Meta分析

目的:通过Meta分析评价第三代认知行为疗法(Third wave cognitive behavioral therapies, CBT)对强迫障碍(obsessive-compulsive disorder, OCD)的干预效果。方法:检索Cochrane Library、PubMed、Medline、PsycINFO、维普中文科技期刊数据库、中国知网和万方数据库,检索年限为建库至2023年4月1日,纳入第三代CBT治疗OCD的随机对照试验进行Meta分析,由2名研究者独立筛选文献及提取数据。根据Cochrane评价手册对文章进行质量评价,使用Rev Man5.3软件进行数据分析。采用耶鲁–布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, Y-BOCS)评估强迫症状,接受与行动问卷(Acceptance and Action Questionnaire, AAQ)评估心理灵活性。结果:检索发现1604篇文献,9篇符合纳入排除条件,共808例患者。结果表明,第三代CBT (包括接受与承诺疗法、正念等)改善强迫症状相对优于常规疗法(包括心理健康教育、暴露反应预防、渐进式放松训练等);第三代CBT在改善心理灵活性方面较常规方法效果好,但差异无统计学意义[MD = 5.54, 95%CI (−0.83, 11.90), P = 0.09]。结论:第三代CBT治疗强迫障碍效果相对优于常规疗法。

200例地中海贫血第三代测序检测及结果分析

目的 应用第三代测序技术(三代测序)检测地中海贫血(地贫),了解地贫基因类型、构成比等,为地贫的诊断提供理论依据。方法 选取200例就诊于我院门诊可疑地贫的患者,行血常规及血红蛋白电泳检查进行地贫初筛,再进一步行三代测序检测并统计分析。结果 200例患者中男性92例,女性108例,年龄(27.07±5.18)岁。血常规及血红蛋白电泳检出地贫初筛阳性120例(60.0%),进一步行三代测序检出地贫基因阴性36例(30.0%),基因阳性84例(70.0%),其中α地贫47例(56.0%),β地贫34例(40.5%),α/β复合地贫3例(3.6%)。地贫初筛阴性80例(40.0%),行三代测序检出地贫基因阳性28例(35.0%)。三代测序共发现18种基因型,包括8种常规地贫基因检测试剂盒无法检出的类型和4个罕见类型。结论 血常规及血红蛋白电泳能筛出高度疑似地贫的人群,但存在较高的漏诊率,三代测序能明确地贫基因型及检出罕见基因突变,提高地贫检出率,且较常规地贫基因试剂盒检出更多基因型。

不懈奋斗几十载 敢教沙漠变绿洲——记全国防沙治沙英雄集体古浪县八步沙林场“六老汉”三代人治沙造林群体

古浪县八步沙林场,位于腾格里沙漠南缘的甘肃省古浪县城东北30公里处,这里曾经荒无人烟,风沙肆虐,严重侵蚀着周围村庄和农田,威胁着周边铁路、公路的畅通,影响着当地8万多群众的生产生活。当年,饱受风沙之苦的“六老汉”毅然立下“黄沙不退人不退、草木不活我不走”的治沙誓言,卷起铺盖挺进八步沙,风餐露宿、治沙种树、保卫家园。春秋更迭、岁月流变,八步沙的树渐渐变绿了,“六老汉”的头发也白了;后来,第二代、第三代治沙人相继加入治沙队伍接续治沙,持守初心,继续践行着治沙誓言,他们用心血和汗水,在腾格里沙漠上筑起了一座绿色丰碑,成为农民联户承包治沙造林的典型,同时也为改善西部地区生态环境创造了宝贵的精神财富。