4,5,6-三取代嘧啶磺酰脲化合物的合成与除草活性

合成了19个具有4,5,6-三取代嘧啶磺酰脲化合物,经过1HNMR,MS和元素分析确定了其结构.经油菜平皿法和盆栽试验测定了化合物的除草活性,并讨论了活性规律.

2，4，6－三取代嘧啶类化合物的质谱研究

本文报道了８个２，４，６－三取代嘧啶衍生物的电子轰击电离质谱。在它们的裂解途径中表明有经过氢迁移和反Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ等过程的特殊裂解方式。

N-[N’-(4,5,6-三取代嘧啶-2-基)乙酰脲基]邻羰基苯磺酰亚胺的合成(Ⅱ)

采用亚结构连接法设计合成了未见文献报道的 4种 α-氯乙酰脲和 4种标题化合物 ,它们的结构经元素分析 ,IR,1H NMR和 MS确证 ,初步生物活性测定结果表明 :部分化合物具有优良的除草活性 ,其它多数化合物具有良好的植物生长调节活性。

N'-(4,5,6-三取代嘧啶-2-基)-α-氯乙酰脲的合成及生物活性测定

合成了9种含多取代嘧啶环的α-氯乙酰脲，其中8种为新化合物.结构经IR，1H NMR，MS和元素分析测试而确证，初步生物活性测试结果表明：标题化合物具有优良的生物活性，且嘧啶环上取代基的性质对此类化合物影响很大，含4羟基取代嘧啶环的标题化合物具有较好除草活性，而含4氯取代嘧啶环的化合物一般具有一定的植调活性.

4,5,6-三取代嘧啶化合物的合成条件优化

4,5,6-三取代嘧啶类化合物是重要的医药中间体,对其合成工艺进行优化。以氰基乙酰胺、苯甲醛、尿素为原料,一锅煮法合成目标化合物,并对反应时间、反应温度、反应介质以及原料的投料比对收率的影响进行考察,产物经核磁进行表征。结果:在四水乙酸镍催化下,以氰基乙酰胺、苯甲醛、尿素为原料发生"一锅煮"的三组分反应得到4,5,6-三取代嘧啶,在氮气保护下并确定反应温度在70℃下氰基乙酰胺、苯甲醛、尿素以1.0:1.2:1.5毫摩尔比在THF中回流反应7小时。该方法简单、产率高,节约时间和环境友好。

4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的生物活性、分子对接与3D-QSAR关系研究

用柔性分子对接方法(FlexX)将15个4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲化合物以及3个不含5-位取代嘧啶苯磺酰脲化合物(分别为4,6-双取代嘧啶和4-取代嘧啶)和乙酰羟酸合成酶(AHAS)活性口袋进行了对接,对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有一定的相关性,相关系数为0.660.然后采用比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对27个新型4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的除草活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.建立了三维定量构效关系CoMSIA模型,立体场、静电场和氢键的贡献分别为47.3%,32.8%,19.9%.交叉验证系数q2值为0.520.根据CoMSIA模型的立体场、静电场、氢键给体场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系,并且与用FlexX预测的结合模式相一致,证明了我们预测的结合模式是可靠的,为进一步设计高活性的标题化合物提供较好的理论指导.

2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

为了寻找更高效、更经济的抗肿瘤药物,以乙酰乙酸乙酯和苯甲酰乙酸乙酯为起始原料,经环合、取代、氯代等反应合成了一系列具有查尔酮官能团的2,4,6-三取代嘧啶衍生物,共40个化合物.这些目标化合物的分子结构均经过~1H NMR,^(13)C NMR和HRMS确证,并利用CCK-8方法测试它们对MGC-803人胃癌细胞、HepG-2人肝癌细胞、EC-109人食管癌细胞和MDA-MB-231乳腺癌细胞四种人类癌细胞系的抗肿瘤活性研究.其中N-(3,4,5-三甲氧苯乙烯基苯基酮)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-甲基嘧啶-4-胺(13u)对MGC-803和MDA-MB-231细胞株抗肿瘤活性要优于对照品5-氟尿嘧啶,其IC50值分别为0.99和1.77μmol·L^(-1).

新三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物除草活性的QSAR

利用MOPAC-AM1方法计算了23种新三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物的28个量化参数.基于这些参数,运用最佳变量子集回归方法建立新三取代嘧啶苯磺酰脲衍生物对油菜和反枝苋的除草活性(Bf和Af)的三参数(Hf,Q17,Q21)回归方程,相应复相关系数(R2)、去一法(LOO)交互检验复相关系数(Q2)分别为0.876,0.808和0.864,0.799,表明所建立的定量结构/活性关系(QSAR)模型具有良好的稳定性和预测能力.根据许禄规则和Andrea规则得到网络结构为3∶3∶1,Bf-BP和Af-BP模型的相关系数分别为0.995和0.997,显示了非常好的非线性关系.

新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物的合成及其抗肿瘤细胞增殖活性

本研究基于已上市药物奥希替尼的结构特点和最新的构效关系研究,设计合成了10个未见报道的新型2,4,6-三取代嘧啶类抗肿瘤化合物(TM 1~10)。选取人结肠癌细胞(HT29)、肺癌细胞(A549)、乳腺癌细胞(MCF7)、头颈部鳞癌细胞(HN5)4种肿瘤细胞进行肿瘤细胞毒性试验。结果显示,除化合物TM 2外,其余化合物均对4种肿瘤细胞具有良好的抑制作用,其中化合物TM 10活性最佳,对4种肿瘤细胞的IC50值均小于奥希替尼(其中,对肺癌细胞的IC50值为0.86μmol/L),为后续研究其作用机理及设计合成更高效的抗肿瘤药物提供思路。