中国汉族人三磷酸肌苷焦磷酸酶活性的分布

目的:研究三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)活性在中国汉族人中的分布。方法:运用HPLC法测定402名健康汉族人红细胞的ITPA活性。结果:不同性别、不同血型汉族人的红细胞ITPA活性均值差异无统计学意义(P>0.05),其ITPA活性呈双峰分布,活性缺乏率为27.6%。此外发现6例ITPA活性缺乏者,占研究总人数的1.47%。结论:中国汉族人红细胞ITPA活性呈双峰分布。

三磷酸肌苷焦磷酸酶药理遗传学的研究进展

嘌呤类药物主要用于治疗自身免疫性疾病、器官移植、急性淋巴细胞白血病等，其不良反应的发生率为15％-28％，严重影响了药物在临床中的应用。三磷酸肌苷焦磷酸酶（inosine triphosphate PY-rophosphatase，ITPA）存在个体间的差异，ITPA缺陷的患者在应用嘌呤类药物时会发生一定的不良反应，因此，有必要了解ITPA对嘌呤类药物临床应用的影响，该文综述了ITPA的药理遗传学方面的研究进展。

肾移植受者TPMT和ITPA基因多态性与硫唑嘌呤所致不良反应关系的研究

目的探讨硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因多态性与硫唑嘌呤(AZA)所致各种不良反应的关系。方法应用高效液相色谱法(HPLC)测定155例肾移植受者红细胞TPMT和ITPA活性,采用等位基因特异性的PCR(ASPCR)和限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测TPMT*2、*3A、*3B和*3C四种基因型,采用实时荧光定量PCR和PCR-RFLP的方法分别检测ITPA94C>A和IVS2+21A>C两种基因型,分析TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致不良反应的关系。结果155例肾移植受者中,120例患者未发生不良反应,将其作为对照组,平均TPMT活性为(37.26±11.60)U,平均ITPA活性为(97.9±34.7)U。另外35例患者由于发生了不良反应而停用AZA或减少了AZA的剂量。其中12例患者产生了血液毒性,平均TPMT活性为(22.92±10.67)U,明显低于对照组(P<0.05),其中仅2例患者为TPMT*3C突变基因杂合子,AZA所致的血液毒性主要与患者红细胞TPMT活性低下有关。18例患者产生了肝脏毒性,其TPMT和ITPA活性离散度较大,其均值分别与对照组比较均无统计学差异(P>0.05)。其中仅发现2例TPMT*3C和4例ITPA94C>A突变基因杂合子,TPMT和ITPA活性和基因多态性与AZA所致的肝脏毒性无明显相关性。5例患者产生了胃肠紊乱症状(包括1例患者同时产生了肝脏毒性),其中有2例患者ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子,另外3例患者ITPA活性较低,为ITPA94C>A突变基因杂合子。剩余1例患者出现了流感样症状,ITPA活性缺乏,为ITPA94C>A突变基因纯合子。ITPA活性缺乏或ITPA94C>A基因突变纯合子患者极易发生AZA所致胃肠紊乱症状和流感样症状的不良反应。结论在服用AZA之前,对患者TPMT活性进行测定,有利于避免AZA所致血液毒性的发生。而对患者进行ITPA活性和基因多态性检测,有利于避免AZA所致的胃肠紊乱和流感样症状的产生,使AZA的使用更加安全、合理。

肾移植受者红细胞ITPA活性与硫唑嘌呤不良反应关系的研究

目的建立一种测定三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)活性的高效液相色谱法(HPLC),探讨ITPA活性与硫唑嘌呤(AZA)导致的不良反应的关系。方法应用新建立的高效液相色谱法测定110例肾移植患者红细胞ITPA活性,分析ITPA活性在发生了不良反应的患者与未发生不良反应的患者间的差异。结果110例患者红细胞ITPA活性范围为2.0～575.7U,平均为(373.4±148.3)U,ITPA活性在男性和女性患者间无差异(P>0.05)。将76例未发生不良反应的患者作为对照组,其平均ITPA活性为(391.1±140.5)U。10例发生了血液毒性和14例发生了肝脏毒性的患者平均ITPA活性与对照组患者比较无差异(P>0.05)。10例发生了胃肠紊乱的患者平均ITPA活性为(177.1±69.6)U,明显低于未发生不良反应的患者(P<0.05)。结论硫唑嘌呤所致的血液毒性和肝脏毒性与ITPA活性无明显相关性,硫唑嘌呤所致的胃肠紊乱与ITPA活性低下有关。ITPA活性测定对指导临床硫唑嘌呤的合理应用具有一定意义。

TPMT与ITPA遗传多态性与6-巯基嘌呤不良反应的关系

目的:研究巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)与三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)遗传多态性与6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗中药物不良反应关系。方法:运用等位基因特异性PCR(ASPCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法分析巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)与三磷酸肌苷焦磷酸酶(ITPA)基因多态性,用HPLC测定TPMT和ITPA活性;参照SFDA的不良反应分析标准分析6-巯基嘌呤在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的不良反应。结果:TPMT*3C组骨髓抑制几率高于野生基因组。尚未发现TPMT与ITPA的基因多态性与肝脏受损、胃肠道反应联系。结论:临床6-巯基嘌呤治疗前,筛查TPMT基因突变进行剂量调整可避免骨髓抑制发生,TPMT与ITPA遗传多态性与6-巯基嘌呤的关系,尚需结合药物相互作用与其他药物代谢酶的遗传多态性进一步研究。

TPMT和ITPA基因多态性联合6-TGNs血药浓度监测与硫唑嘌呤治疗系统性红斑狼疮所致不良反应的关系研究

目的:探讨硫唑嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)和三磷酸肌苷焦磷酸酶(inosine triphosphate pyrophosphatase,ITPA)基因多态性联合硫鸟嘌呤核苷酸(6-guanine nucleotides,6-TGNs)血药浓度监测与硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)治疗系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)所致不良反应的关系。方法:选取2014年5月—2018年4月入住肾病风湿科的103例SLE患者为研究对象,采用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)、一代测序法检测TPMT和ITPA的基因多态性,高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)检测红细胞中6-TGNs的血药浓度,并监测患者的不良反应情况。结果:103例患者TPMT有7例突变杂合子(*2 2例、*3A 4例、*3C 1例),无纯合突变。ITPA(94C> A)的CA型10例,AA型0例;ITPA(IVS2+21A> C)的AC型32例,CC型3例。6-TGNs的平均浓度为(338. 5±192. 6) pmol·(8×108)-1,6-TGNs的浓度在TPMT基因野生型和突变型之间存在明显差异(P <0. 05),但与ITPA基因突变不相关(P均> 0. 05)。Logistic回归分析表明,发生AZA所致的血液学毒性与TPMT突变相关,发生AZA所致的消化系统不良反应和ITPA(IVS2+21A> C)基因突变相关,其他不良反应与TPMT和ITPA突变无相关性。结论:AZA首次用药前,建议检测患者的TPMT和ITPA基因多态性,用药7 d后进行6-TGNs血药浓度检测,可指导临床医师用药,提高用药的安全性。