三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶在肿瘤中的研究进展

癌细胞最重要的代谢特征之一是脂肪酸从头合成的增多。脂肪酸是所有生物膜脂的重要组成部分,是能量代谢的重要底物。三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(adenosine triphosphatecitrate lyase,ACLY)主要存在于细胞质,是糖代谢与脂肪酸从头合成之间的桥梁。ACLY在多数肿瘤细胞中高表达,通过促进脂肪酸从头合成,或者参与不同的调控通路,从而影响肿瘤的发生、转移及耐药等生物学过程。ACLY受到多种基因、转录因子以及翻译后修饰调节,抑制ACLY能够抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移。目前越来越多的ACLY抑制剂及其在肿瘤中的应用正在被发掘研究。全文将对ACLY在多种肿瘤中的相关调控机制及其研究现状进行综述。

抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶的降胆固醇新药——bempedoic acid

Bempedoic acid(ETC-1002)是由美国生物制药公司Esperion公司研发的一种新型口服降脂药物,目前正在进行临床Ⅲ期研究。Bempedoic acid通过抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶来降低胆固醇合成。该药单独或与阿托伐他汀、依泽替米贝进行二联或者三联用药,可将低密度脂蛋白降低17%~45%,同时还可以降低非高密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白和载脂蛋白B的水平。与他汀类药物相比,bempedoic acid仅在肝脏中代谢为活性形式,而在非骨骼肌中不代谢转化。因此不会导致他汀类药物使用过程中经常出现的肌肉不良反应。本文对其基本信息、作用机制、临床试验信息进行概述。

ATP-ACLY在光线性角化病和皮肤鳞状细胞癌中的表达及意义

目的比较三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ATP-ACLY)在正常皮肤、光线性角化病(AK)和皮肤鳞状细胞癌(cSCC)皮损组织中的表达情况。方法在2020年10月—2021年6月就诊于本院的患者中,收集组织病理确诊为AK、cSCC以及正常皮肤的石蜡包埋组织(FFPE)标本各30例。用免疫组化SABC法检测ACLY在30例正常皮肤、30例AK和30例cSCC皮损组织标本中的表达情况。结果cSCC组中ACLY的阳性细胞率为(27.7±6.7)%,显著高于正常皮肤组(18.8±1.7)%和AK组(20.4±6.8)%。ACLY的阳性细胞率在正常皮肤组和AK组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。ACLY在正常皮肤、AK和cSCC皮损组织中染色强阳性率分别为0.00%(0/30)、3.33%(1/30)和23.33%(7/30),cSCC组与正常皮肤组的差异有统计学意义(P<0.05)。结论ACLY的高表达可能与cSCC的发病机制相关。

高甘油三酯高血糖血症大鼠脂糖代谢相关酶活性变化的实验研究

目的该实验研究以脂糖代谢途径为切入点,通过喂饲高果糖食饵造成大鼠高甘油三酯(TG)高血糖(GLU)血症模型,观察ATP-柠檬酸裂解酶(ACL)、3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)、丙酮酸激酶(PK)、丙酮酸(PYR)、脂肪酸合成酶(FAS)及胰岛素(Ins)等指标的变化,探讨果糖诱发大鼠高甘油三酯高血糖血症的发病机理。方法SD雄性大鼠自由摄取果糖造模饲料,连续28d。测定血清TG、Glu含量、全血GAPDH活性、血清和肝脏ACL活性、血清PK活性及PYR、Ins含量。结果与正常组相比,模型组动物血清TG、GLU水平显著升高;全血GAPDH活性、血清PK活性、PRY含量显著降低,血清及肝脏ACL活性、肝脏FAS活性显著升高;血清Ins含量未见明显变化。结论果糖诱发大鼠高TG高GLU血症的发病机制与脂糖代谢相关酶(ACL、GAPDH、PK、FAS)活性变化密切相关。

miR-6883-3p靶向CHD1L抑制肝癌细胞的恶性表型

目的:寻找可靶向调控恶性肿瘤相关染色质解旋因子CHD1L的miRNAs分子,确证该调控模式对肝癌细胞恶性表型的影响。方法:通过生物信息学分析预测并筛选可靶向结合CHD1L的miRNAs,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)及蛋白印迹分析(Western Blot)方法验证所筛选的miRNAs对肝癌细胞CHD1L表达的影响,明确可转录后调控CHD1L表达的关键miRNA分子;qRT-PCR检测肝癌组织中miRNAs和CHD1L的表达,并对其表达进行相关性分析;MTS、细胞划痕、Transwell迁移实验验证目标miRNA分子对肝癌细胞恶性表型的影响。结果:生物信息学分析结果显示miR-6883-3p可显著下调肝癌细胞CHD1L表达。双荧光素酶报告实验检测结果证明miR-6883-3p可直接靶向结合CHD1L 3'UTR端。临床肝癌组织样本qRT-PCR检测及统计学分析结果显示CHD1L高表达于肝癌组织,而miR-6883-3p则高表达于癌旁组织,二者表达呈负相关。miR-6883-3p模拟物(mimic)可明显抑制肝癌细胞增殖、促进细胞凋亡、抑制细胞迁移;而miR-6883-3p抑制剂(inhibitor)可显著促进肝癌细胞增殖、促进细胞迁移。与对照组(Mock)相比,miR-6883-3p mimic组肝癌细胞内ALB表达则随着CHD1L表达的下调而增加,HNF-4α及AFP随着CHD1L表达的下调而减少,反之亦然。结论:miR-6883-3p通过靶向调控CHD1L表达,抑制肝癌细胞的恶性表型。

跑台运动通过激活AMPK减少APP/PS1小鼠海马Aβ沉积

目的:探讨AMPK介导的运动减少APP/PS1小鼠海马Aβ沉积的分子机制。方法:将3月龄C57BL/6品系的APP/PS1小鼠和野生小鼠各48只分别随机分为APP/PS1安静对照组(ADC,n=24)、APP/PS1运动组(ADE,n=24)、野生安静对照组(WTC,n=24)和野生运动组(WTE,n=24)。ADE、WTE组进行12周跑台运动,同时ADC、WTC组置于安静跑台环境。采用ELISA实验测海马ATP、AMP含量,RT-qPCR实验测海马AMPK和BACE1mRNA水平,Western Blot实验测海马AMPK及其磷酸化(p-AMPK)蛋白表达、Sirt1、PPARγ、PGC1α、BACE1、Aβ等蛋白表达,免疫组化实验测海马SPs水平。结果:1) 12周跑台运动可提高APP/PS1小鼠海马, ATP、AMP含量,增加AMP/ATP比值(P<0.05);2)上调AMPK mRNA,上调AMPK蛋白表达及p-AMPK水平,上调Sirt1、PPARγ、PGC1α蛋白表达水平(P<0.05);3)下调BACE1 mRNA和蛋白表达水平(P<0.05),同时下调Aβ蛋白和SPs(P<0.01)。结论:12周跑台运动减少APP/PS1小鼠海马Aβ沉积的分子机制可能和运动激活AMPK,改善海马能量代谢,继而调节AMPK-BACE1通路有关。

肿瘤脂代谢基础及转化研究进展

糖类、脂类、蛋白质是人体的三大营养素,其中脂类包括甘油三酯、磷脂和固醇。脂类为机体提供所需的能量和必需脂肪酸,是人体细胞组织的组成成分。多种脂类分子和代谢中间产物参与细胞信号转导及炎性反应过程,促进肿瘤的发生、发展。此外,脂肪酸生物合成酶也参与肿瘤的脂质代谢。而且,血脂异常也与多种实体肿瘤密切相关。因此,脂质代谢异常与肿瘤的发生、发展密切相关。本文论述了肿瘤脂代谢信号通路、相关基因、参与脂质代谢过程的相关酶、炎性细胞和炎性因子对肿瘤发生发展的影响以及几种与血脂异常密切相关的实体肿瘤,为提高肿瘤治疗疗效提供参考。

新型降脂药物bempedoic acid

血脂异常是心血管疾病的一个高危因素,目前临床上仍以药物治疗为主要手段。bempedoic acid是一种人工合成的、以口服为给药途径的二羧酸衍生物,其对肝脏三磷酸腺苷–柠檬酸裂解酶(ACL)和腺苷单磷酸–活化蛋白激酶(AMPK)有双重调节作用,很有潜力成为另一个非他汀类的降脂药。多项临床试验研究表明bempedoic acid具有良好的安全性和有效性。主要从bempedoic acid的药物概况、相关背景、合成路线、作用机制和药理作用、临床研究等方面进行介绍。

新型口服降脂药物——Bempedoic Acid

Bempedoic Acid是一种新型口服降血脂药物,于2020年在美国和欧洲获批上市,用于治疗已接受最大耐受剂量他汀类药物,而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍没有达标的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。Bempedoic Acid是一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂,通过抑制肝脏内胆固醇的合成降低LDL-C水平。本文将从Bempedoic Acid的基本信息、药理作用、药物代谢动力学特征、临床疗效、安全性及用法用量等方面作一综述。

Bempedoic acid(Nexletol/Nexlizet)

Bempedoic acid是美国Esperion公司研发的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACLY)抑制剂。2020年2月21日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准bempedoic acid上市,商品名为Nexletol,同时FDA批准了bempedoic acid和依折麦布(ezetimibe)的复方制剂,商品名为Nexlizet。Nexletol和Nexlizet均用于治疗杂合家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心脑血管疾病[1-2]。