组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他抑制肝癌细胞生长的机制

目的:探究核酸外切酶1(exonuclease 1,EXO1)在肝癌中的作用及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂伏立诺他抑制肝癌细胞生长可能的作用机制。方法:构建敲降或过表达EXO1的肝癌细胞系,通过细胞表型实验探讨EXO1对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响。通过同源重组报告实验、免疫荧光染色和蛋白质印迹法检测EXO1在同源重组修复过程中的作用及对肝癌细胞电离辐射敏感性的影响。使用伏立诺他处理肝癌细胞,通过CCK-8法、流式细胞术和蛋白质印迹法检测伏立诺他对EXO1表达的影响及抑制肝癌细胞生长的可能机制。结果:EXO1在肝癌细胞中的高表达促进了肝癌细胞增殖、迁移和侵袭,其通过同源重组途径促进DNA双链断裂修复,降低肝癌细胞对电离辐射的敏感性。此外,EXO1表达水平升高使肝癌细胞对伏立诺他更加不敏感,而敲降EXO1可增加肝癌细胞对伏立诺他的敏感性。且伏立诺他可通过抑制EXO1的表达从而抑制肝癌细胞同源重组修复能力,进而抑制肝癌细胞生长。结论:伏立诺他可通过降低EXO1的表达水平抑制肝癌细胞同源重组修复能力。EXO1可作为肝癌的潜在治疗靶点。

TREX1介导的免疫调控在疾病中的作用

3′-核酸修复外切酶1(three prime repair exonuclease 1,TREX1),也称为DNaseⅢ,是胞质中主要的3′-5′限制性核酸外切酶,在哺乳动物的大多数组织和细胞类型中表达。TREX1表达的核酸酶活性对于维持先天免疫系统识别自身DNA的免疫耐受发挥重要的作用,这避免了一些游离的DNA在胞质中不断累积而引起的先天免疫的过度激活和自身抗体的大量产生。cGAS-STING通路是先天免疫系统抵御病原体入侵和维持细胞内环境稳态的重要手段。当细胞质出现来源于细胞核泄漏或病原体的DNA时,除非被核酸酶TREX1清除,否则将激活胞质中的DNA感受器环鸟苷酸-腺苷酸合酶cGAS,并引发下游的Ⅰ型干扰素级联反应。人源TREX1基因的突变会引起一系列自身免疫性疾病的发生。例如,Aicardi-Goutières综合征、家族性冻疮样狼疮、系统性红斑狼疮及脑白质营养不良相关视网膜病变。同时,TREX1作为先天免疫通路的上游调控因子,在HIV-1的免疫逃逸、肿瘤的免疫耐受和细胞衰老过程中发挥重要作用。本综述主要围绕TREX1介导的免疫调控在自身免疫性疾病、HIV-1感染、肿瘤和细胞衰老进程中的作用进行阐述,为相关疾病的临床治疗提供重要的理论依据。

TREX1介导的免疫调控机制及其在脓毒症中的作用研究进展

脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症引起的细胞裂解和坏死,线粒体DNA(mtDNA)和核DNA(nDNA)将被动释放到循环,并通过与模式识别受体(PRR)结合,促进大量炎症细胞因子的产生,增加病死率。三素修复核酸外切酶1(TREX1)是一种3'端—5'端核酸外切酶,通过切割磷酸二酯键来快速降解单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA),防止损伤DNA在细胞质内蓄积,引起异常炎症和病理性免疫反应,这在一定程度上对调节脓毒症引起DNA相关的损伤发挥重要的调节作用,但TREX1在脓毒症中的作用与潜在机制尚缺乏深入地讨论,本文就TREX1的结构与功能及其介导的免疫调控机制进行综述,以期阐述TREX1在脓毒症领域中可能发挥的作用。