胰岛β细胞“不允许基因”与β细胞功能关系的研究进展

胰岛β细胞是体内唯一一种具有分泌胰岛素功能的细胞。β细胞精确控制胰岛素的分泌，这不仅仅需要细胞特异性的基因表达，而且需要某些基因表达的选择性抑制。胰岛β细胞“不允许基因”是这样一组基因，其表达在胰岛β细胞被高度选择性抑制，以避免干扰β细胞功能。目前已经证实，在胰岛β细胞内多达60个以上的基因被选择性抑制，包括乳酸脱氢酶A基因（Ldha）和单羧酸转运蛋白-1基因（Mct1／Slcl6a1）这两个“创始成员”。胰岛β细胞“不允许基因”失活涉及组蛋白修饰和mieroRNA介导的基因沉默等多种机制。Mct1基因突变导致运动后高胰岛素性低血糖症；2型糖尿病患者和模型小鼠中胰岛β细胞Ldha表达上调。靶向失调胰岛β细胞“不允许基因”可能成为2型糖尿病未来新的治疗手段。

维持β细胞身份和功能性成熟：糖尿病干预新机制

糖尿病发病机制中的关键原因是功能性胰岛β细胞量（functional β cell mass）的丢失，无法分泌足够的胰岛素以保持机体的血糖稳态。1型糖尿病主要是免疫介导的β细胞凋亡导致的胰岛素绝对缺乏，而2型糖尿病在胰岛素抵抗同时，伴有不同程度的β细胞功能异常和凋亡。一系列最新研究提示，2型糖尿病的β细胞功能受损与其无法维持正常的成熟功能状态有关，主要可以归结为：（1）β细胞身份的丢失（loss of cell identity），特别是那些成熟β细胞特异性转录因子及与功能密切相关蛋白的表达异常；（2）去分化（de-differentiation），定义为成熟β细胞退化到祖细胞或类干细胞状态。β细胞功能性成熟的维持还与一群β细胞＂不允许基因＂（disallowed gene）的选择性低表达密切相关。本文将介绍胰岛β细胞成熟分化调控的最新进展，并融入本研究团队在此领域的研究成果，旨在为探索糖尿病临床干预提供一些启示。