核因子E2相关因子2调控糖尿病肾脏疾病中细胞稳态的研究进展

糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病最严重的并发症之一。其发病机制尚不明确,目前认为DKD受氧化应激和炎症等多种病理生理因素影响。核因子E2相关因子2(Nrf2)是一种内源性转录因子,其转录激活可促进下游抗氧化基因及细胞保护性基因表达,参与调节多种细胞功能,维持细胞稳态,在DKD进展中发挥重要细胞保护作用。近期研究发现,Nrf2调节细胞自噬,拮抗细胞凋亡和铁死亡,是氧化应激相关疾病,炎症和自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。本文将综述Nrf2对DKD病理过程的调控作用新进展,探讨Nrf2治疗DKD的新机制。

NGAL测定在糖尿病肾脏疾病中的价值及其与炎症因子的相关性

目的观察血、尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)以及炎症细胞因子在2型糖尿病(T2DM)肾脏疾病(DKD)患者体内的变化,探讨NGAL是否是与微炎症有关的DKD早期诊断和监测病情的标志物。方法 T2DM患者93例,分为正常白蛋白尿(NA)组(n=31)、微量白蛋白尿(MA)组(n=31)和大量白蛋白(CA)组(n=31),另选取正常对照(NC)组(n=31)。ELISA法测定血、尿NGAL,血白介素(IL)-10、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-α)和尿单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平,分析血、尿NGAL与肾功能相关指标(尿蛋白、血肌酐)、炎症细胞因子、糖脂代谢之间的相关关系。结果 (1)与NC组比较,T2DM组血NGAL、IL-6、TNF-α和尿NGAL、MCP-1水平显著增高(P<0.05);血IL-10水平显著减低(P<0.05)。(2)与NC组比较,T2DM的NA组血、尿NGAL水平显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。(3)T2DM组间比较:三组间尿NGAL差异有统计学意义(P<0.05),随尿蛋白水平降低而逐渐递减;CA组的血NGAL显著高于MA组和NA组(P<0.05)。(4)逐步线性回归显示T2DM患者中尿白蛋白/肌酐(UACR)(t=445.034,P<0.001)、TNF-α(t=13.822,P<0.001)是尿NGAL影响因子,与尿NGAL呈正相关关系;糖化血红蛋白(t=3.266,P=0.002)、UACR(t=2.065,P=0.011)是血NGAL影响因子,与血NGAL呈正相关关系。结论 T2DM体内存在炎症细胞因子水平的变化。NGAL可能是T2DM慢性炎症和糖代谢紊乱中一个重要的连结点,血、尿NGAL是DKD敏感的早期诊断和监测病情的指标。

细胞焦亡在糖尿病肾脏疾病中的作用机制及研究进展

细胞焦亡主要表现为细胞肿胀,形成缺乏离子选择性的孔隙,引起“焦亡小体”样泡状突起,最终造成质膜裂解,释放炎症因子。细胞焦亡主要由炎性半胱天冬酶(cysteinylaspartate specific proteinase,caspase)介导,包括由caspase-1介导的经典焦亡途径和caspase-4/5/11介导的非经典焦亡途径,通过触发下游的消皮素D(gasdermin,GSDMD),引起细胞膜穿孔,从而释放细胞内容物和大量的炎性细胞因子,诱发细胞焦亡。近年来,越来越多的证据表明细胞焦亡参与糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)疾病进展,可能成为DKD的潜在治疗靶点。本文将对细胞焦亡在DKD疾病进展的相关研究进行综述,总结现阶段肾脏固有细胞焦亡在DKD发病机制中的作用及靶向细胞焦亡的相关药物研究,以期为DKD疾病机制研究与治疗策略的更新提供新的思路。

血浆NGAL、尿NAG及尿RBP在诊断早期糖尿病肾脏疾病中的价值

目的探讨血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿视黄醇结合蛋白(RBP)在诊断早期糖尿病肾脏疾病(DKD)中的价值。方法选取2021年5月至2023年3月在上海市浦东新区公利医院内分泌科确诊的2型糖尿病(T2DM)患者227例作为研究对象,根据尿微量清蛋白/肌酐比值(UACR)进一步分为正常蛋白尿(NA)组、微量蛋白尿(MA)组、大量蛋白尿(HA)组,选取88例体检健康者作为对照组。检测各组UACR、NGAL、NAG、RBP、血糖、肾功能水平。分析NGAL、NAG、RBP水平与DKD的相关性,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析各项指标诊断早期DKD的价值。结果根据UACR水平分组,NA组97例,MA组73例,HA组57例。NA组、MA组和HA组的NGAL、NAG、RBP水平高于对照组,并且HA组>MA组>NA组,差异均有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析发现,NGAL、NAG、RBP水平与UACR、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、光抑素C(CysC)均呈正相关(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示,NGAL、NAG、RBP及三者联合检测诊断DKD的曲线下面积(AUC)依次为0.854、0.788、0.830、0.929;单项检测时NGAL的灵敏度(82.3%)较高,NGAL、NAG和RBP联合检测时诊断效能最大(AUC=0.929)。结论血浆NGAL、尿NAG、尿RBP水平与DKD患者肾脏损伤程度密切相关。三者联合检测可发挥其最大诊断效能,为早期DKD的诊断提供新的方法。

ADP-核糖基化样因子15与过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α基因单核苷酸多态性与糖尿病肾脏疾病的相关性研究

背景ADP-核糖基化样因子15(ARL15)基因rs4311394位点和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)基因rs7656250位点已被证实与血脂紊乱密切相关,而血脂紊乱作为糖尿病肾脏疾病(DKD)的重要危险因素之一,其是否与DKD存在相关性尚未可知。目的探究ARL15、PGC-1α基因单核苷酸多态性(SNP)与DKD的相关性。方法选取2018-2019年于延边大学附属医院和延吉市医院确诊的朝鲜族和汉族2型糖尿病(T2DM)患者393例(记为T2DM组)、DKD患者90例(记为DKD组),同期选取在延边大学附属医院进行单位体检的健康人268例〔记为糖耐量正常组(NGT组)〕。检测所有受试者生理、生化指标,采用单碱基延伸法检测ARL15、PGC-1α基因rs4311394、rs7656250位点基因型,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测ARL15、脂联素蛋白水平。结果NGT组中汉族137例,朝鲜族131例;T2DM组中汉族205例,朝鲜族188例;DKD组中汉族55例,朝鲜族35例。NGT组汉族和朝鲜族人群ARL15基因rs4311394位点、PGC-1α基因rs7656250位点等位基因频率、基因型频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。三组ARL15基因rs4311394位点、PGC-1α基因rs7656250位点等位基因频率、基因型频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。三组ARL15、PGC-1α基因联合位点等位基因频率、基因型频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。携带PGC-1α基因rs7656250位点CT基因型受试者空腹血糖(FPG)水平高于CC、TT基因型受试者(P<0.05);携带PGC-1α基因rs7656250位点CT、TT基因型受试者脂联素低于CC基因型受试者,TT基因型受试者脂联素低于CT基因型受试者(P<0.05)。T2DM组患者脂联素低于NGT组(P<0.05);DKD组患者ARL15、脂联素高于NGT组、T2DM组(P<0.05)。Spearman秩相关分析结果显示,ARL15与脂联素呈正相关(rs=0.372,P<0.05)。结论ARL15、PGC-1α基因SNP与DKD不相关,但携带PGC-1α基因rs7656250位点CT、TT基因型人群的脂联素水平下降。

尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白与糖尿病肾脏疾病早期诊断相关性的研究进展

糖尿病慢性微血管并发症可累及全身各组织器官。早期发现糖尿病肾损害并严格控制相关危险因素,可明显改善糖尿病肾脏疾病(DKD)患者预后。DKD的早期病理损害主要在肾小管,同时,炎症在糖尿病并发症的进展中起到了关键作用,长期抑制早期轻度炎症或许可改善DKD患者对降糖药物的敏感性。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)在肾脏主要由肾小管上皮细胞分泌,其可早期发现糖尿病肾损伤及肾损伤程度并预测患者预后。本文针对尿NGAL对糖尿病肾损害的早期诊断价值进行综述。

血清淀粉样蛋白A与肾脏相关疾病的研究进展

血清淀粉样蛋白A（Serum amyloid A Protein,SAA）是主要的急性时相反应蛋白,能非常敏感的反应炎症[1]。而在肾移植排斥反应和2型糖尿病肾病等肾脏相关疾病的发病过程中均有炎症反应的存在,SAA作为机体主要的急性时相反应蛋白在这些疾病的诊疗中发挥特殊作用。

血清NGAL水平对2型糖尿病肾脏疾病的筛查价值

目的:评价血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平在筛查糖尿病肾脏疾病(DKD)中的应用价值。方法:收集单纯2型糖尿病(T2DM)患者877例和DKD患者492例,并按疾病分层将其分为训练集914例(T2DM患者573例,DKD患者341例)和验证集455例(T2DM患者304例,DKD患者151例)。训练集用以建立各指标与DKD的联合检测模式;验证集用以比较分析单独/联合检测模式对DKD的筛查性能及其与临床诊断的一致性。结果:DKD患者血清Urea、Cr、CysC、NGAL和尿液ACR水平均高于T2DM患者,而eGFR低于T2DM患者(P <0. 001)。eGFR、ACR和NGAL与DKD有关联(OR=1. 077、1. 031和1. 007,P <0. 001)。由此建立单独或联合检测模式中,ACR/eGFR/NGAL联合检测的性能及其与临床诊断的一致性均高于其他筛查模式(AUC=0. 960,Kappa=0. 805,P <0. 001)。结论:血清NGAL检测可能是DKD筛查的有效补充,在ACR和eGFR基础上联合检测NGAL,可避免DKD漏诊。

血清NGAL在早期2型糖尿病肾脏疾病诊断中的作用

目的:探讨2型糖尿病(T2DM)病人血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)水平及其与早期糖尿病肾脏疾病(DKD)之间的关系。方法:选择T2DM病人共95例,并根据尿白蛋白排泄率(UAER)分为3组,其中正常白蛋白尿组(NA组)(UAER<20μg/min)25例,微量白蛋白尿组(MA组)(20μg/min≤UAER<200μg/min)30例,临床蛋白尿组(CA组)(UAER≥200μg/min)40例,选取非DKD并排除其他肾脏病的正常对照39名。应用ELISA法检测血清中NGAL水平,对不同分组之间及与正常对照相关检测结果进行比较,并分析NGAL与sCr、BUN、CysC及e GFR之间的相关性,并通过ROC曲线,评估NGAL对早期DKD诊断的敏感度。结果:NA、MA、CA组NGAL水平均较对照组升高(P<0.01),其中CA组最高达(185.65±61.76)ng/m L。Spearman分析显示,NGAL与BUN、sCr、CysC呈正相关关系(rs值分别为0.395、0.408和0.257,P<0.05~P<0.01);NGAL与e GFR、Alb呈负相关关系(rs值分别为-0.328和-0.430,P<0.01);以UAER>20μg/min为界,MA与CA组病人血清NGAL与CysC ROC曲线下面积分别为0.675和0.789。结论:早期DKD病人血清NGAL与BUN、sCr、CysC及e GFR存在相关性,NGAL可作为诊断早期DKD的敏感指标。

尿NGAL和血、尿胱抑素C对早期糖尿病肾脏疾病诊断价值的研究

目的:探讨中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和胱抑素C(Cys C)对糖尿病肾脏疾病(DKD)的早期诊断价值和临床意义。方法:选取2型糖尿病(T2DM)患者60例,根据尿白蛋白/肌酐比(ACR)分为3组,正常白蛋白尿(NA)组20例,ACR≤30 mg/g;微量白蛋白尿(MA)组20例,30 mg/g<ACR<300 mg/g;大量白蛋白尿(CA)组20例,ACR≥300 mg/g;选择同期的健康查体者20例作为对照组(NC)。留取晨尿和空腹血液标本,用ELISA法检测尿NGAL、血和尿Cys C水平,分析其与肾小球滤过率(e GFR)之间的相关关系,应用受试者操作特征(ROC)曲线评价其对DKD早期诊断的敏感性和特异性。结果:(1)DKD各组的尿NGAL、血和尿Cys C水平,除NA组与NC组比较血Cys C差异无统计学意义(P>0.05)、NA组与MA组比较尿Cys C差异无统计学意义(P>0.05)外,其他各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。(2)糖尿病患者尿NGAL、血和尿Cys C水平与e GFR均呈负相关(r值分别为-0.82,-0.787,-0.716,P<0.05)。(3)DKD患者尿NGAL、血和尿Cys C的ROC曲线下面积分别为0.821,0.79和0.734。结论:DKD患者尿NGAL与血和尿Cys C,与e GFR均具有相关性,且尿NGAL较血和尿Cys C更为敏感,尿NGAL可作为早期诊断DKD的敏感指标。

尿KIM-1,NGAL及β_(2)-MG在糖尿病肾脏疾病早期诊断中价值研究

目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者尿液中肾损伤分子1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)及β_(2)微球蛋白(β_(2)-MG)在糖尿病肾脏疾病(DKD)的早期诊断中价值。方法选择2018年11月至2019年6月入住该院内科并符合受试条件的T2DM患者共60例,并根据尿清蛋白排泄率(UAER)分为微量蛋白尿组(M组,即UAER为20~<200μg/min)30例和大量蛋白尿组(L组,即UAER≥200μg/min)30例,另选取同期该院体检中心健康人员30例作为对照组。检测并比较各组受试者尿液中KIM-1、NGAL、β_(2)-MG水平,同时观察常见肾损伤检测指标血清尿素(BUN),血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys-C)及肾小球滤过率(GFR)指标,采用受试者工作特征曲线评估T2DM患者尿KIM-1、NGAL、β_(2)-MG指标对早期DKD诊断的特异度、敏感度。结果M、L组尿KIM-1、NGAL及β_(2)-MG水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),其中L组最高。KIM-1、NGAL及β_(2)-MG水平随着BUN、SCr、Cys-C水平的升高和GFR水平的下降而增高,尿KIM-1、NGAL、β_(2)-MG曲线下面积分别为0.631、0.922、0.867。结论尿KIM-1、NGAL、β_(2)-MG对识别早期DKD的发生有一定的临床意义,NGAL敏感度、特异度相对更高。

老年2型糖尿病患者血清脂蛋白相关性磷脂酶A2水平与肾脏损害的相关性研究

目的旨在调查老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者血清脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase 2,Lp-PLA2)水平与糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)肾脏损害的相关性。方法共招募了118例老年T2DM患者,并依据尿白蛋白/尿肌酐比值(urine albumin to creatinine ratio,UACR)分为3组:糖尿病(diabetes,DM)组52例,UACR<30 mg/g;DKD1组38例,30 mg/g≤UACR<300 mg/g;DKD2组28例,UACR≥300 mg/g。比较3组受试者临床指标、肾功能和Lp-PLA2水平之间差异,分析Lp-PLA2与临床指标之间的相关性。采用Logistic回归分析筛选老年T2DM患者DKD发生的危险因素。结果与单纯DM组相比,DKD1组和DKD2组受试者Lp-PLA2水平明显升高[DM组:(215.7±32.9)ng/mL;DKD1组:(266.9±46.7)ng/mL;DKD2组:(294.2±76.1)ng/mL],且随着DKD分期的增加,Lp-PLA2水平逐渐升高,DKD2组Lp-PLA2水平高于DKD1组[DKD1组:(266.9±46.7)ng/mL;DKD2组:(294.2±76.1)ng/mL]。Pearson相关分析显示,老年T2DM患者Lp-PLA2水平与三酰甘油(triacylglycerin,TC)(r=0.27,P=0.01)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)(r=0.47,P<0.01)和UACR(r=0.54,P<0.01)呈正相关关系;与估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)(r=-0.61,P<0.01)呈负相关关系。Logistic回归分析显示,体重指数(body mass index,BMI)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)和Lp-PLA2是预测老年T2DM患者DKD的危险因素。结论Lp-PLA2或参与了老年T2DM患者DKD的发生、发展,定期监测Lp-PLA2对预防和治疗老年T2DM患者DKD有着重要的临床意义。

2型糖尿病患者血尿酸水平和尿白蛋白排泄量的相关性研究

糖尿病导致的慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）在逐年增加，在美国，43％的糖尿病患者出现微量白蛋白尿，8％的糖尿病患者可见大量白蛋白尿[1]。

SIRT1在肾脏疾病中的作用研究进展

近年来，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，随之而来的糖尿病相关并发症的发生率也持续增长，成为糖尿病患者主要致残、致死原因。在糖尿病血管并发症中，糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）不仅被认为是终末肾病的主要原因，而且是心血管疾病的独立危险因素。因此，除了控制血糖、血压外，探索更加有效的治疗措施是当今迫切需要解决的问题。表观遗传主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及染色体重塑。

2型糖尿病大鼠肾脏血红素加氧酶-1、Nrf-2表达及Hemin、Znpp的干预效果

目的观察模拟2型糖尿病大鼠肾脏血红素加氧酶(HO)-1表达及Hemin、Znpp干预效果。方法实验分为:(A)正常组,(B)糖尿病组,(C)糖尿病+氯高铁血红素组,(D)糖尿病+锌原卟啉组,观察干预后大鼠血清HO-1活性、含量、肾脏HO-1、Nrf-2的表达,超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平。结果 B组HO-1活性和含量肾脏表达低于A组(P<0.05),D组较B组下降更明显,C组结果升高但未达到A组水平。结论糖尿病大鼠HO-1变化可能通过影响Nrf-2的表达引起SOD、MDA改变发挥抗氧化应激作用。

尿m-Alb检测在继发性肾脏疾病中的临床意义

继发性肾病包括糖尿病肾病（DN）、高由压肾病、狼疮性肾病、过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎等。由于肾病早期多无明显症状和体征，尿蛋白常规检查也多为阴性，这给早期诊断带来了困难，而大多数患者有明显蛋白尿或合并明显浮肿时才被觉察，此时无论治疗与否，其肾脏的病理损害不可逆展。为尽早发现继发性肾病损害，

甲状旁腺激素1型受体在肾脏疾病中的研究进展

甲状旁腺激素1型受体(PTH1R)是G蛋白偶联受体家族成员之一,在体内广泛表达,参与体内胚胎发育、钙磷稳态、机体代谢、肿瘤发生等多种过程。PTH1R在肾脏中高度表达,PTH1R的活化可涉及多种复杂机制,参与肾脏疾病的发生、发展,与多种肾脏疾病如糖尿病肾病、肾小球肾炎、急性肾损伤、慢性肾脏病等关系密切。本文就PTH1R功能及其在肾脏疾病中发挥的作用和机制进行综述,深入探讨PTH1R与肾脏疾病的关系和相关机制,以期为肾脏疾病的诊断和治疗提供新思路。

血清淋巴管生成因子介导糖尿病肾病进展的相关性

目的:分析血清淋巴管生成因子[1-磷酸鞘氨醇(SIP)、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、血管内皮生长因子-C(VEGF-C)]与糖尿病肾病(DN)患者疾病进展的关系。方法:选取2017年1月至2020年1月江苏扬州大学附属医院就诊的123例DN患者,于首次到院接受治疗当天早晨检测血清淋巴管生成因子及肾脏损伤指标[24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率(eGFR)];依据治疗6个月肾功能分期分为进展组(39例)与未进展组(84例),比较两组临床资料,分析治疗前血清淋巴管生成因子与疾病进展的关系。结果:血清SIP、SDF-1及eGFR分别与VEGF-C、24 h尿蛋白定量间呈负相关关系(r=-0.551、-0.733、-0.596、-0.757、-0.565、-0.780,P<0.05);对比两组资料后经回归分析,治疗前肾脏损伤指标及SIP、SDF-1、VEGF-C与DN患者治疗后疾病进展有关(P<0.05);受试者工作特征曲线(ROC曲线)结果显示,治疗前24 h尿蛋白定量、eGFR及血清SIP、SDF-1、VEGF-C水平分别预测DN患者治疗后疾病进展风险的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.842(0.765~0.919)、0.823(0.741~0.905)、0.844(0.769~0.919)、0.864(0.801~0.927)、0.832(0.751~0.913),均>0.80,且治疗前24 h尿蛋白定量、eGFR及血清SIP、SDF-1、VEGF-C水平的cut-off值分别为358.405 mg/24 h、60.585 mL·min^(-1)·1.73 m^(-2)、274.385 pg/mL、1.855 ng/mL、173.865 pg/mL时,预测价值均较理想。结论:血清SIP、SDF-1、VEGF-C水平与DN患者肾脏损伤有关,对预测患者治疗后疾病进展风险有一定价值。

OSAHS合并2型糖尿病肾病的相关机制研究进展

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是2型糖尿病(T2DM)公认的危险因素。T2DM合并多种血管并发症,糖尿病肾病是其中较为严重且多见的一种,糖尿病肾病患者往往合并阻塞性睡眠呼吸暂停,两者之间存在强相关性。文章主要就OSAHS与2型糖尿病肾损伤的相关机制研究进行综述。