酪氨酸激酶抑制剂在分子靶向治疗中对耐药非小细胞肺癌患者角蛋白、PAX-8及DNA EGFR基因T790M突变的影响

目的探讨表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在分子靶向治疗中对耐药非小细胞肺癌(NSCLC)患者角蛋白、配对盒基因8(PAX-8)及对血浆中EGFR基因耐药位点T790M突变的影响。方法回顾性选取2018年1月至2019年1月延安市人民医院收治的52例耐药NSCLC患者作为研究对象,均予以EGFR-TKIs治疗。分析两组患者的近期疗效;分析患者治疗前后临床特征和CK、PAX-8阳性表达的分布;复发转移及CK、PAX-8表达的关系;比较治疗前后的EGFR基因耐药位点T790M突变情况;比较CK、PAX-8表达及T790M突变与术后生存时间。结果NSCLC患者治疗4周时的有效率、稳定率分别为59.62%、88.46%,高于治疗1周时(26.92%、75.00%),差异均有统计学意义(P<0.05)。NSCLC患者治疗4周时的CK、PAX-8阳性表达率分别为17.31%、21.15%,显著低于治疗前(40.38%、63.46%),差异均有统计学意义(P<0.05)。淋巴结上的CK、PAX-8阳性表发复发转移率分别为61.90%、72.73%,较阴性表达(35.48%、36.84%)均显著偏高,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗4周时血浆中的EGFR基因耐药位点T790M突变率为13.46%,显著低于治疗前(69.23%),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后5年总生存率为65.38%(34/52),CK、PAX-8及T790M阳性表达者的生存率均显著低于阴性者。结论耐药NSCLC患者的CK、PAX-8及DNA EGFR基因耐药位点T790M阳性表达越高预后效果越差,针对这3项指标的具体阳性表达情况科学、合理的予以EGFR-TKIs治疗可有效地降低CK、PAX-8阳性表达及DNA EGFR基因耐药位点T790M变异,有较好的临床应用与推广价值。

EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是我国及世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里,预测靶向治疗的致癌驱动基因的识别,推动了肺癌治疗从组织学向分子亚型的彻底转变,从而建立了精确医学的新模式。表皮生长因子受体(EGFR)基因激活突变是2004年在肺癌中发现的第一个分子预测生物标志物,随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的研制开发,晚期非小细胞肺癌进入了一个全新的靶向治疗时代。随着EGFR-TKIs类药物的迭代更新,药物的有效性、安全性以及相关的不良反应、耐药以及相互作用都是值得临床深入研究的内容。本文针对上述内容做一综述。

非小细胞肺癌中EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂——厄洛替尼，可有效治疗含有EGFR突变的非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer,NSCLC），然而，分子靶向药物疗效维持时间较短，几乎所有起初治疗有效的患者最终均会复发，提示对此类药物产生耐药。因此，阐明其耐药的具体机制并研发第二代酪氨酸激酶抑制剂以有效治疗这些肿瘤就显得尤为重要。近年的研究已证实存在两种不同的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制，

非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫。表皮生长因子受体(EGFR)在40%～80%的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式。临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂。文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述。

EGFR抑制剂耐药机制的研究进展及治疗策略

EGFR是调节细胞内环境稳态的一种酪氨酸激酶,其与配体结合后可影响细胞增殖、凋亡、迁移、存活、血管生成和肿瘤发生等一系列复杂过程,EGFR抑制剂已逐渐应用于临床肿瘤治疗。但随着时间的推移,EGFR抑制剂靶向治疗出现了耐药现象。本文将对EGFR抑制剂的研究现状及耐药机制做一简短的概述,冀希为优化、整合EGFR靶向治疗提供参考。

EGFR-TKI在非小细胞肺癌中耐药机制的研究进展

目前,肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌的80%左右,而NSCLC患者中有很大一部分在确诊时已经处于晚期。因此,对于晚期NSCLC的治疗也越来越受到人们的重视。虽然晚期NSCLC的标准治疗为含铂双药联合化疗,但是化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用十分有限,因此寻求新的治疗方式迫在眉睫。随着对肺癌发病机制及其生物学行为的深入研究,分子靶向治疗已成为治疗晚期NSCLC最具前景的研究领域。其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)在晚期NSCLC治疗方面取得了突破性进展,其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼,这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗,尤其是对于EGFR敏感突变者。然而,经过一段时间(中位时间为6个月-12个月)的治疗后,大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药,其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。由于EGFR-TKIs在改善晚期NSCLC患者总生存期和无进展生存期方面的突出作用,对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点。该文章就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。

HGF/MET信号通路在非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药性中的研究进展

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌约占80%。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/上皮间质转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)信号通路在许多生物学进程中都发挥着多效性影响,然而,在多种类型的肿瘤中都观察到HGF/MET信号通路的异常激活,并且通过生长因子受体和其他致癌性基因受体通路促进细胞增殖和转移。近年来,HGF/MET信号通路的异常激活被认为是对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)产生耐药的一个重要原因。本文将重点阐述该通路异常激活与非小细胞肺癌患者EGFR-TKI耐药的联系。

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及对克服耐药的探索

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因在肺癌的发生发展过程中起了重要作用。以EGFR为靶点的分子靶向药物的出现为肺癌的治疗带来了新的希望。以吉非替尼（ZD1839，易瑞沙）和厄洛替尼（OSI-774，特罗凯）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）是目前被多国批准并广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的小分子靶向药物。

表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展

EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂现已在临床中广泛使用,不论是单用还是与化疗药物联合使用都表现出了较强的作用,延长了患者的生存时间,改善了患者的生存质量,但由于最终几乎所有的患者都会产生耐药,限制了其长期疗效。因此,对其耐药机制的研究对于阐明耐药机理、克服耐药以及研发新的抗肿瘤药物都具有非常重要的意义。EGFR抑制剂耐药的机制主要包括以下几个方面:酪氨酸受体高表达,下游效应蛋白活化;非依赖于EGFR的血管生成增加;下游区介质活化,信号途径激活以及EGFR激酶区域特异性继发突变。现就EGFR抑制剂耐药机制研究进展综述如下:酪氨酸受体高表达,下游效应蛋白活化细胞内存在许多转导增殖刺激的酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)受体,包括EGFR、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R:insulin-like growth factor-Ireceptor)、VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDG-FR)以及肝细胞生长因子受体(c-MET)。其中,IGF-1R途径是相当重要的一条途径。人IGF-1R是一种跨膜的酪氨酸蛋白受体,对细胞的分裂分化和增殖具有重要的调控作用。IGF-1R与其配体结合通过启动2条...

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌应用的瓶颈——获得性耐药

以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）分子靶向治疗研究为肇始，转化性研究使基础实验和临床实践间的鸿沟迅速填平，改变着人们认识治疗肺癌的视角。无可否认，EGFR-TKI上市后极大地延伸了肿瘤学家治疗肺癌的手段，但不管从临床经验、临床研究数据、分子生物学层面还是文献计量学的角度，

RBM5过表达后吉非替尼耐药肺癌细胞中RBM5、EGFR的表达

肺癌是常见肺原发恶性肿瘤,近年来随着EGFR抑制剂等基因靶向药物的问世,肺癌的治疗取得了长足的进步。吉非替尼是EGFR-TKI类靶向治疗的代表性药物,是一种口服的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。RBM5作为一个肿瘤抑制基因,前期研究发现RBM5与肺癌化疗耐药有关,可逆转肺腺癌细胞顺铂耐药性。

EGFR基因突变与肺癌EGFR—TKI获得性耐药的研究进展

随着肺癌分子发病机制的研究，针对这些机制的靶向治疗药物逐渐进入临床，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前研究最多的肺癌治疗靶点。然而多中心研究显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）只对部分患者有效，且经过一定时间的治疗后出现疾病进展，即发生了获得性耐药，这种耐药可能与EGFR基因的二次突变有关，

表皮生长因子受体抑制剂疗效指标及耐药机制分析

表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗不仅对非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，而且在一小部分人群中疗效尤为显著。寻找EGFR靶向治疗的预测指标，探讨现有的EGFR靶向治疗产牛耐药机制，将有助于针对高选择性人群进行个体化治疗。

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。

EGFR突变NSCLC患者TKIs耐药后ICIs治疗进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFRTKIs)耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的后续治疗已成为目前的热点和难点。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗对于这部分患者来说是一个崭新而重要的选择,然而众多研究却显示疗效差强人意。但同时,国内外也有研究表明部分驱动基因阳性且靶向治疗耐药后的患者接受ICIs联合治疗仍显效。那么,在免疫治疗时代,不同的患者接受不同的ICIs联合策略的疗效有何差异?影响疗效的因素有哪些?这些因素与其他免疫治疗疗效预测标志物的内在联系有哪些?这些问题都有着广阔而重要的研究价值。

壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变非小细胞肺癌的疗效及对患者生活质量的影响

目的观察壮药扶正复方联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期EGFR敏感型突变非小细胞肺癌(NSCLC)的效果及对患者生活质量的影响。方法将2018年9月-2019年7月广西国际壮医医院肿瘤科收治且符合纳入标准的NSCLC患者150例纳入研究,通过随机数字表法分为联合组和单一组各75例,联合组采用壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗,单一组采用EGFR-TKIs治疗,比较2组患者治疗效果,治疗前后免疫指标、中医证候评分、生活质量评分、无进展生存期(PFS)及药物不良反应。结果2组患者客观缓解率(ORR)比较差异无统计学意义(57.33%vs.53.33%,χ^(2)=0.243,P=0.622);联合组患者疾病控制率(DCR)为88.00%,高于单一组的73.33%,差异有统计学意义(χ^(2)=5.172,P=0.023)。2组患者治疗4周后CD3+、CD4+及CD8+水平均高于治疗前,且联合组高于单一组,差异均有统计学意义(P<0.01)。2组患者治疗4周后中医证候评分均低于治疗前,总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能及社会功能评分均高于治疗前,且联合组降低/升高幅度大于单一组,差异均有统计学意义(P<0.01)。随访15个月,联合组患者PFS长于单一组,差异有统计学意义(P<0.01)。联合组患者治疗期间各项不良反应发生率均低于单一组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论壮药扶正复方联合EGFR-TKIs治疗晚期EGFR敏感型突变NSCLC的效果较好,可提高患者免疫功能及生活质量,且可减少不良反应,具有重要的推广价值。

非小细胞肺癌EGFR-TKIs及其获得性耐药机制的研究进展

EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)目前已成为具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的首选一线治疗,然而获得性耐药仍然是其临床应用无法回避的瓶颈问题.本文首先回顾了获得性耐药机制,包括EGFR二次突变、MET基因扩增、IGF1R及HER2扩增,随后对EGFR-TKIs耐药后的治疗选择做了相关阐述,包括一代、二代、三代、四代EGFR-TKIs及联合治疗策略.

EGFR(T790M)抑制剂的设计、合成及活性评价

表皮生长因子受体(EGFR)的T790M突变最为频发,也是肺癌临床治疗失败的主要原因之一。鉴于先导化合物B6优良的抗H1975细胞系和异植瘤活性,对其进行了EGFR(T790M)激酶抑制活性的确认,并使用Autodock软件确认了两者的相互作用。以EGFR(T790M)为靶点对B6进行定向结构修饰,所得目标化合物经NMR和MS表征后,联合体外激酶、细胞生物活性与Autodock软件解释它们的构效关系。结果表明,3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-1-(1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的抗H1975细胞增殖活性(IC_(50)=(1.16±0.24)μmol/L)与B6(IC_(50)=(0.91±0.36)μmol/L)相似,尽管其对EGFR(T790M)的抑制活性(IC_(50)=(148.2±7.2)nmol/L)不如B6(IC_(50)=(22.0±2.6)nmol/L)。以7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺为母核,取代基分别为胡椒环基和4-取代哌啶基者可开发活性更优的EGFR(T790M)抑制剂,指导后期研究。

靶向EGFR治疗头颈部鳞状细胞癌及其耐药机制

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)的发生、发展中起着至关重要的作用。作为一种跨膜受体,EGFR参与多种信号通路,且在头颈部鳞状细胞癌组织中高表达。目前,围绕EGFR设计的HNSCC靶向治疗药物已经广泛应用于临床,但随之产生的耐药问题也日益受到关注。本文重点从信号通路、靶向药物治疗和耐药等方面综述EGFR在治疗头颈部鳞状细胞癌的最新研究进展,并探讨其发展前景。

第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）在非小细胞肺癌发展过程中起重要作用。我国约40%的肺腺癌患者有EGFR突变,此类患者对酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）有很好的反应性。EGFR-TKI已被推荐作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。