不明原因反复妊娠丢失的中西医病因研究进展与治疗现状

反复妊娠丢失(RPL)是育龄期女性常见的临床疾病,而不明原因的反复妊娠丢失(URPL)由于病因不明更是临床治疗难点。西医认为,导致RPL的主要病因有解剖因素、感染性因素、内分泌因素、免疫学因素和遗传性因素。治疗多以补充孕激素、应用抗血栓药物及免疫治疗等为主。中医理论认为,此病归属于“滑胎”“数堕胎”的疾病范畴,其病机多以肾虚为本,涉及肝、脾、肾等脏腑,气血失调、损伤冲任是其发病机制;以“预培其损”为治疗原则,主张预培其损、未孕先防,结合西医辨病及中医辨证的治疗方法,用药方面以补肾健脾、益气养血、调理冲任为主,同时灵活辅以针灸治疗,临床效果显著。本文分别从中医和西医的视角,对URPL的研究进展和治疗现状进行综述,以期为临床提供参考。

经皮雌激素内膜准备对不明原因反复种植失败患者冻融胚胎移植妊娠结局的影响

目的 探究不同内膜准备方式对不明原因反复种植失败(URIF)冻融胚胎移植(FET)临床妊娠结局的影响。方法 纳入URIF患者94例,根据内膜准备方式不同分为实验组(经皮雌二醇凝胶)33例和对照组(口服17β-雌二醇)61例,比较不同内膜准备方案对URIF患者临床妊娠结局的影响。结果 实验组转化日雌二醇(E_(2))水平明显高于对照组(t=2.92,P<0.05),两组移植胚胎数及优质胚胎数、种植率比较,差异均有统计学意义(Z分别=3.65、3.67,χ~2=6.07,P均<0.05)。但两组间转化日孕酮(P)、转化日内膜厚度、临床妊娠率、多胎率、流产率、活产率比较,差异均无统计学意义(Z=1.19,t=0.85,χ~2分别=3.22、0.85、0.03、1.78,P均>0.05)。结论 不同内膜准备方式对FET临床妊娠结局没有明显影响。

淋巴细胞免疫治疗不明原因反复流产的妊娠结局分析

目的探讨分析淋巴细胞免疫治疗不明原因反复流产的妊娠效果。方法选取2016年6月到2017年6月接受治疗的100例患者随机分组,主要分为对照组(实施常规治疗方法,n=50),观察组(实施淋巴细胞免疫治疗,n=50),比较两组患者妊娠结局的状况。结果观察组的妊娠成功率是85.5%,对照组的妊娠成功率是63.3%,观察组明显高于对照组,两组数据对比可知,差异有统计学意义(P<0.05)。结论淋巴细胞免疫治疗在不明原因反复流产中具有积极的作用,可以提高妊娠成功率,值得推广应用。

血清miRNA-146、LPS、ROS在早期妊娠胚胎丢失患者中的水平及临床意义

目的探讨血清微小RNA(miRNA)-146、脂多糖(LPS)和活性氧(ROS)在早期妊娠胚胎丢失(EPEL)患者中的水平及临床意义。方法选取2021年3月至2023年3月广东省东莞市妇幼保健院收治的100例EPEL患者作为研究组,另外选取同期在广东省东莞市妇幼保健院就诊的100例正常妊娠女性作为对照组,检测并比较研究组和对照组血清指标水平。培养HTR-8/SVneo细胞,按照不同转染方式分成miRNA-146抑制剂组、miRNA-146模拟物组及NC组。比较miRNA-146抑制剂组、miRNA-146模拟物组Toll样受体4(TLR4)蛋白和核因子-κB(NF-κB)蛋白水平,比较NC组、miRNA-146模拟物组和miRNA-146抑制剂组miRNA-146水平及HTR-8/SVneo细胞的凋亡率,比较不同水平LPS处理的HTR-8/SVneo细胞生长活力。采用Pearson相关分析EPEL患者miRNA-146水平与ROS、LPS、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TLR4蛋白和NF-κB蛋白水平的相关性。结果研究组LPS、ROS、IL-6和TNF-α水平高于对照组,且雌二醇、孕酮、miRNA-146水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。miRNA-146模拟物组miRNA-146水平高于miRNA-146抑制剂组和NC组,差异均有统计学意义(P<0.05)。miRNA-146模拟物组TLR4蛋白、NF-κB蛋白水平低于miRNA-146抑制剂组,差异均有统计学意义(P<0.05)。不同水平LPS(8、12、16、20μg/mL)处理的HTR-8/SVneo细胞生长活力低于20μg/mL LPS+miRNA-146模拟物处理的HTR-8/SVneo细胞生长活力,差异均有统计学意义(P<0.05)。miRNA-146抑制剂组HTR-8/SVneo细胞的凋亡率高于NC组和miRNA-146模拟物组,且NC组高于miRNA-146模拟物组,差异均有统计学意义(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,EPEL患者miRNA-146水平与ROS、LPS、IL-6、TNF-α、TLR4蛋白和NF-κB蛋白水平呈负相关(r=-0.737、-0.614、-0.712、-0.729、-0.739、-0.708,P<0.05)。结论EPEL患者血清中miRNA-146水平明显下降,并与LPS、ROS、IL-6、TNF-α的水平呈负相关,可能是EPEL发生的影响因素之一,有望为临床预测孕妇发生EPEL提供新思路。

低分子肝素用于不明原因胚胎反复种植失败患者辅助生殖的效果研究

目的探讨低分子肝素用于不明原因胚胎反复种植失败(RIF)患者辅助生殖的临床效果。方法选取2017年3月至2020年9月在杭州市妇产科医院生殖中心行体外受精胚胎移植助孕的不明原因RIF患者222例,按随机数字表法分成两组,即肝素组(常规黄体支持+低分子肝素钙注射液)114例、对照组(仅常规黄体支持)108例。观察并比较两组患者辅助生殖情况、临床妊娠结局,同时比较有无难免流产史患者临床妊娠结局。结果两组患者新鲜及冷冻胚胎移植周期比例、平均助孕周期数、优质胚胎移植数比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。肝素组临床妊娠率、流产率分别为50.0%、10.5%,与对照组(41.7%、11.1%)比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。肝素组有难免流产史33例,组内有无难免流产史患者临床妊娠率及流产率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);对照组有难免流产史27例,无难免流产史患者临床妊娠率明显高于有难免流产史患者(P<0.05),组内有无难免流产史患者流产率比较差异无统计学意义(P>0.05)。有难免流产史患者中,肝素组临床妊娠率明显高于对照组(P<0.05)。结论低分子肝素能使有难免流产史的不明原因RIF患者受益,临床妊娠率明显增加;但对无难免流产史的不明原因RIF患者无益。

不同诱导排卵方案对不明原因不孕夫妇人工授精助孕结局的影响——单中心八年2642个周期回顾性研究

目的探讨不同诱导排卵(OI)方案与自然周期(NC)对不明原因不孕夫妇宫腔内人工授精(IUI)助孕结局的影响。方法回顾性分析2012年1月至2019年12月由1710对不明原因不孕夫妇完成的第1~2个IUI周期(共2642个周期)的超声和临床资料。比较单用克罗米芬(CC)、来曲唑(LE)、或联合小剂量促性腺激素(Gn)、或单用小剂量Gn诱导排卵周期与NC的参数和临床结局。采用单因素分析和多因素Logistic回归分析矫正混杂因素,探讨周期方案与宫内妊娠、活产、早期妊娠丢失的相关性。结果整体上,6种周期方案的宫内妊娠率、活产率均有统计学差异(P<0.05),早期妊娠丢失率、异位妊娠率均无统计学差异(P>0.05);与NC方案的宫内妊娠率(8.20%)比较,单用CC(13.77%,P=0.003)、CC联合Gn(18.18%,P=0.001)、单用Gn方案(13.90%,P=0.006)的宫内妊娠率均显著升高;与NC方案的活产率(7.65%)比较,单用CC(12.57%,P=0.007)、CC联合Gn方案(15.45%,P=0.006)的活产率均显著升高。矫正混杂因素后,与NC方案比较,单用CC、CC联合Gn、单用Gn均可显著提高宫内妊娠率[分别为OR=1.530,P=0.042;OR=2.067,P=0.011;OR=1.725,P=0.012)及活产率[分别为OR=1.720,P=0.013;OR=2.197,P=0.010;OR=1.686,P=0.027),而单用LE、LE联合Gn对宫内妊娠率和活产率均无显著影响(P>0.05);5种OI方案对早期妊娠丢失均无显著影响(P>0.05)。结论不明原因不孕夫妇IUI助孕中的诱导排卵方案可优先考虑单用CC、CC联合小剂量Gn或单用小剂量Gn。

丈夫淋巴细胞主动免疫治疗对不明原因复发性流产和反复着床失败的疗效

目的:观察分析丈夫淋巴细胞主动免疫治疗(LIT)对不明原因复发性流产(uRSA)和反复着床失败(RIF)的妊娠结局的影响。方法:回顾性收集、分析具有uRSA、RIF的女性接受丈夫外周血淋巴细胞主动免疫治疗后封闭抗体转归情况及其妊娠结局,共收集2019年1月—2020年12月在武汉大学人民医院生殖中心250例因uRSA和RIF而行LIT的患者作为研究对象,其中uRSA组181例,RIF组69例。结果:(1)经过LIT后,治疗患者的整体封闭抗体转阳率为86.8%;其中uRSA组的封闭抗体转阳率为86.2%,RIF组的封闭抗体转阳率为88.4%;(2)经过LIT治疗后,uRSA患者的妊娠率为90.06%,流产率为7.66%,活产率为89.57%;RIF患者的妊娠率为66.67%,流产率为6.52%,活产率为93.48%。uRSA患者封闭抗体转阳组(+)与持续阴性组(-)的临床妊娠率、流产率、活产率差异无统计学意义(P>0.05);RIF患者封闭抗体转阳组(+)与持续阴性组(-)相比,临床妊娠率明显提高(72.1%vs 25.0%,P<0.05),流产率与活产率差异无统计学意义(P>0.05);(3)57名uRSA患者经过LIT治疗后行IVF助孕,其中<38岁的患者47名,与≥38岁患者相比,其获卵数(14.38±6.31 vs 9.20±5.08)、2PN受精数(10.28±4.89 vs 6.20±3.82)、囊胚形成率(56.61%vs 38.64%)、胚胎着床率(51.04%vs 22.73%)、临床妊娠率(85.11%vs 50.00%)、活产率(92.5%vs 60.0%)明显升高,流产率降低(7.5%vs 40.0%),差异具有统计学意义(均P<0.05);(4)64名RIF患者经过LIT治疗后行IVF助孕,其中<38岁的患者56名,与≥38岁患者相比,其获卵数(13.39±6.48 vs 6.50±5.10,P=0.006)、2PN受精数(9.98±5.23 vs 4.75±3.07,P=0.008)、可移植胚胎数(6.18±3.54 vs 2.88±1.27,P=0.012)较高且有统计学差异;而胚胎着床率(44.74%vs 20.00%,P=0.068)、临床妊娠率(69.64%vs 37.50%,P=0.073)、活产率(94.87%vs 100%,P=0.688)较高,流产率较低(5.13%vs 0%,P=0.688),但差异没有统计学意义。结论:LIT能明显改善uRSA与RIF患者的妊娠结局。LIT强化治疗后封闭抗体的转阳情况对于RIF患者的临床妊娠率明显相关。uRSA和RIF经过LIT治疗后行IVF助孕的患者中,<38岁的患者妊娠结局有明显改善,≥38岁高龄患者由于胚胎非整倍体高,PGT-A联合LIT对改善这部分患者预后更好。

阿司匹林联合低分子肝素在不明原因反复早期妊娠失败治疗中的风险-效益评价

目的 探究阿司匹林(LDA)联合低分子肝素(LMWH)在不明原因反复早期妊娠失败(URPL)治疗中的风险-效益。方法 选择2021年1月至2021年12月于重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院就诊的URPL患者(174例)为研究对象;根据治疗方法,分为A(常规治疗)、B(LDA)和C(LDA联合LMWH)组,每组58例。另选正常育龄期女性(58例)作为对照组。应用Meta分析方法分别合并A、B组以及B、C组孕妇的结果,建立多准则决策模型,评估联合治疗URPL的风险-效益。结果 与对照组相比,A、B两组孕妇治疗12周后的雌二醇(E2)、绒毛膜促性腺激素(HCG)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、收缩末期峰值与舒张末期峰值的比值(S/D)、子宫动脉阻力指数(RI)、保胎成功率均差异显著(P<0.05),C组孕妇治疗12周后APTT、S/D、RI、保胎成功率均差异显著(P<0.05)。通过计算A、B组的效益和风险值以及效益-风险总值,结果显示,B组的效益高、风险低。当效益与风险都很重要时,A和B组的效益-风险总值分别为58和69,B组100%优于A组。通过计算B、C组的效益值、风险值以及效益-风险总值,结果显示,C组的效益高、风险低。当效益与风险都很重要时,B和C组的效益-风险总值分别为64和77,C组100%优于B组。结论 对于URPL的临床治疗,LDA联合LMWH较常规治疗以及单纯LDA治疗效果更好,可显著降低妊娠期并发症以及不良妊娠结局发生概率,值得临床推广。

淋巴细胞免疫治疗不明原因反复流产115例妊娠结局分析

目的:探讨不明原因反复流产(URSA)患者采用淋巴细胞免疫治疗后妊娠结局。方法:将在该院生殖医学中心就诊临床确诊为URSA且自身抗体及封闭抗体阴性的115例患者采用丈夫或无关第三者外周血淋巴细胞皮内注射法进行孕前、孕后免疫治疗,观察并分析其妊娠结局。结果:采用淋巴细胞免疫治疗后的妊娠成功率高于常规的保胎治疗;封闭抗体转阳性者妊娠成功率也高于仍阴性者,存在统计学差异(P<0.01);年龄>35岁者妊娠成功率明显低于年龄<35岁者(P<0.01);孕前治疗3次以上和3次以下者妊娠成功率比较无统计学差异(P>0.05);但孕后治疗3次以上者较3次以下者有更高的妊娠成功率(P<0.01)。结论:对URSA患者采用淋巴细胞免疫治疗法治疗较常规黄体酮+地屈孕酮保胎治疗获得更高妊娠成功率;对于年龄>35岁者建议采取免疫治疗结合常规保胎治疗;免疫治疗3次后尽快指导妊娠,孕后至少治疗3次以上效果更理想。

主动免疫治疗反复性自然流产临床疗效分析

反复性自然流产是指临床上2次或2次以上的自然流产，是一种常见的妊娠并发症，其发病率约为0．4％～0．8％。反复性自然流产的发病原因复杂、涉及因素广，主要包括遗传因素、内分泌紊乱、生殖道遗传、感染因素和不明原因性。

病理妊娠(异常妊娠)

9905448 泼尼松和阿司匹林治疗具自身抗体和原因不明反复流产的妇女/Lasin C A∥New Eng J Med.-1997,337(3).-148～153 津医情 9905449 输卵管绝育后异位妊娠的危险性/Peterson H B∥New Eng J Med.-1997,336(11).-762～767 津医情 9905450

自然杀伤细胞活性和反复自发性流产的免疫疗法

现用丈夫的周围血中单核细胞(PBMC)和不相关供者的血细胞的免疫接种法治疗习惯性自发流产的妇女。研究人员用丈夫的PBMC也获得成功的结果。现已在病人的子宫内检出许多大颗粒淋巴细胞,但对这些细胞的作用尚不清楚。研究人员在病人接受免疫疗法前后检验了自然杀伤(NK)细胞的活性。选择在妊娠初期连续发生三次以上原因不明的流产妇女进行免疫疗法。冷冻从病人丈夫分离出的PBMC,并贮存在液体氮中。在病人接受免疫治疗前后,用羧基荧光素乙酰乙酸(C—FDA)

环孢素A对IVF/ICSI中不明原因反复种植失败患者临床疗效的回顾性分析

目的探讨环孢素A(cyclosporine A,CsA)对体外受精/卵胞质内单精子注射(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection,IVF/ICSI)周期不明原因反复种植失败(unexplained repeated implantation failure,URIF)患者再次胚胎移植临床结局的影响。方法采用回顾性队列研究对2016年4月至2020年3月期间在南京医科大学附属苏州医院生殖与遗传中心接受胚胎移植的IVF/ICSI周期URIF患者资料进行分析,接受CsA治疗(CsA组)的94个周期,按年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、移植优质胚胎数和胚胎期别配对选取未接受CsA的对照组188个周期,比较两组患者的一般情况、移植周期特征、临床结局、产科及新生儿结局,并对CsA与临床结局进行回归分析。结果①两组的年龄、BMI、基础FSH、不孕年限、不孕原因、既往失败次数、移植优质胚胎数、囊胚移植率等基线特征差异均无统计学意义(均P>0.05),再次移植周期的胚胎数、优质胚胎数、囊胚移植率和移植日子宫内膜厚度差异均无统计学意义(均P>0.05)。②CsA组的胚胎种植率[53.39%(63/118)]、临床妊娠率[58.51%(55/94)]、活产率[45.74%(43/94)]明显高于对照组[38.43%(93/242)、45.74%(86/188)、33.51%(63/188)],差异均有统计学意义(P=0.007、P=0.043、P=0.046);CsA组和对照组的流产率、异位妊娠率差异均无统计学意义(均P>0.05)。③两组早产率、双胎率、产科并发症率、新生儿并发症率差异均无统计学意义(均P>0.05),两组均未观察到出生缺陷。④logistic回归分析结果显示,在纠正了年龄、BMI、基础FSH、移植优质胚胎数和移植日子宫内膜厚度后,CsA仍是URIF患者临床妊娠(校正后OR=1.694,95%CI:1.019~2.816,P=0.042)和活产(校正后OR=1.700,95%CI:1.012~2.853,P=0.045)的独立促进因素。结论CsA显著提高了URIF患者再次胚胎移植的胚胎种植率、临床妊娠率和活产率,并且不增加产科和儿科并发症的风险。CsA可能是URIF患者的一种有效的治疗手段。

植入前遗传学筛查对不明原因反复种植失败患者的临床治疗价值

目的探讨植入前遗传学筛查(PGS)对不明原因反复种植失败(uRIF)患者的临床治疗价值。方法回顾性分析诊断为uRIF的患者140例,根据是否行PGS治疗进行分组,PGS组(72例)和未行PGS治疗的体外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵胞浆内单精子注射(ICSI)对照组(68例),分析了189个冷冻后胚胎移植周期(PGS组95个周期,对照组94个周期)的妊娠结局。PGS组与对照组均根据年龄分为两个亚组(<35岁,≥35岁),并比较亚组间的妊娠结局。结果 PGS组与对照组患者的妊娠结局比较,PGS组的种植率(P=0.001)、临床妊娠率(P=0.045)均升高。PGS组患者的流产率、首次移植周期活产率、累计活产率、双胎率与对照组患者比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。在≥35岁组患者的移植周期妊娠结局中,PGS组患者种植率(P=0.003)、临床妊娠率(P=0.027)高于对照组,但两组间的流产率、继续妊娠率、首次移植周期活产率、累计活产率差异均无统计学意义。在35岁组患者的妊娠结局中,PGS组患者的种植率、临床妊娠率、继续妊娠率、流产率、首次移植周期活产率、累计活产率与对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 PGS提高了≥35岁高龄uRIF女性的胚胎种植率和临床妊娠率。

复发性流产相关免疫因素及作用机制的研究进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）是指连续2次及2次以上的自然流产,一般妊娠时间不超过20周,发生率为5%[1]。其中部分病因不明的反复流产称之为不明原因复发性流产（URSA）,占较大比例。免疫因素是引起RSA的主要原因和机制之一,包括自身免疫因素和同种免疫因素。

习惯性流产患者抗心磷脂抗体的检测与免疫治疗

各种不明原因的习惯性流产，其病因与遗传解剖内分泌因素有关外，尚有40％～60％与免疫有关，国内外已有关于自身免疫性抗体与妊娠丢失关系的报道，本研究主要探讨了抗心磷脂抗体（ACA）与习惯性流产的关系，并进行了相应的免疫治疗。