不稳定动脉粥样硬化斑块的中医药治疗概况

不稳定动脉粥样硬化斑块的破裂是急性冠状动脉综合征(ACS)发生的重要机制,稳定易损斑块对防治ACS意义重大,中药多靶点干预的作用在稳定斑块方面已露出可喜苗头,现就近年来中医药对不稳定动脉粥样硬化斑块的治疗概况作一综述。

炎症与不稳定动脉粥样硬化斑块

血浆脂质的增高(高脂血症)是动脉粥样硬化(AS)发生的重要病理因素，这已是大家公认的事实，然而，近年来的研究表明，炎症在AS的发生发展中同样起着不可忽视的作用。ROSS及其他学者发现血管受损伤后产生炎症——纤维增殖反应，其中涉及大量的生长因子、细胞因子及血管调节因子，最终导致AS有发生。AS是冠心病的病理基础，而动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成冠脉急性狭窄或闭塞是导致急性冠脉综合征(ACSs)的重要原因。而Luigi的研究表明，ACS的发生与持续存在的炎症刺激有关，炎症反应促进了AS的发生和发展。

^(99)Tc^m标记的annexinV检测不稳定动脉粥样硬化斑块的实验研究

目的探讨放射标记的膜联蛋白无创检测不稳定斑块的可行性。方法6只新西兰大白兔随机分为实验组和对照组。实验组3只白兔通过球囊拉伤膈下降主动脉内膜,并饲喂含2%胆固醇的高脂饲料15周,制造动脉粥样硬化模型;对照组仅饲喂普通饮食。实验组3只家兔分别注射99TcmannexinⅤ20μg、200μg和500μg,降主动脉活体核素成像和离体核素成像,以及动脉标本数码照相。实验组降主动脉分段,测定其放射强度。结果注射500μg99TcmannexinⅤ5min和120min后,实验性动脉粥样硬化动物沿腹主动脉走行即可见一条放射性浓集的条状影像。离体降主动脉核素成像与大体标本数码照相病变斑块相一致。粥样硬化斑块明显的节段,靶非靶比值也相对较高。结论99TcmannexinⅤ核素成像检测实验性动脉粥样斑块具有一定的可行性,可发展成为一种无创检测不稳定斑块的方法。

外周血循环标记物检测不稳定动脉粥样硬化斑块

急性冠脉综合征绝大多数是由不稳定动脉粥样硬化斑块破裂引起的,大部分病人并无先兆症状,因此尽早识别不稳定斑块利于各级预防;本文主要就通过外周血循环标记物这一非侵入性方法来早期检测斑块作一综述。

正电子发射断层扫描应用于不稳定动脉粥样硬化斑块检测的研究进展

动脉粥样硬化是全世界血管疾病的主要原因,主要临床表现包括缺血性心脏病,缺血性脑卒中和外周动脉疾病[1]。因动脉粥样硬化导致的缺血性心脑血管事件的发病率和死亡率高居世界首位[2],另外全球超过2亿人受到外周血管病的困扰[3]。心血管疾病和中风给全球带来了巨大的健康和经济负担,仅以美国为例,估计每年心血管疾病和中风的成本超过3000亿美元,超过了其他任何疾病[4]。

单核细胞趋化蛋白1在不稳定动脉粥样硬化斑块中的作用

动脉粥样硬化斑块的形成和破裂是一种慢性炎性反应,炎性因子在其中起着重要的作用。单核细胞趋化因子1是重要的趋化类因子,与受体CCR2结合启动并参与动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂。大量研究证明,单核细胞趋化蛋白1可能是急性冠状动脉综合征的近期及远期预后的独立预测因子。在此从病理生理、流行病学、临床试验方面对相关的研究背景及进展予以回顾。

冠心病合并2型糖尿病患者不稳定动脉粥样硬化斑块的评估及影响因素的分析

目的研究合并2型糖尿病的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者与非2型糖尿病冠心病患者的不稳定动脉粥样硬化斑块的差别。方法在行冠脉造影术时,通过血管内超声(IVUS)对146例冠心病患者病变血管进行检测,测定是否有不稳定粥样硬化斑块,并评估冠脉狭窄程度。根据患者是否存在糖尿病,分为2组进行对比,同时定量分析患者相关冠心病危险因素:性别、年龄、体质指数(BMI)、高血压、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平等。结果糖尿病组的不稳定冠状动脉钙化斑块数量显著多于非糖尿病组(P<0.05),糖尿病组的低密度脂蛋白胆固醇水平显著大于非糖尿病组(P<0.05)。结论合并2型糖尿病患者冠脉形成不稳定斑块较非2型糖尿病患者的风险更大,同时2型糖尿病患者的低密度脂蛋白胆固醇水平更高于非2型糖尿病患者。对于同时合并有2型糖尿病的患者在积极控制血糖水平的同时,应积极进行调整血脂治疗,使不稳定斑块向稳定型斑块转化,降低冠脉事件的发生。

基于巨噬细胞自噬探讨畅脉乐胶囊对动脉粥样硬化大鼠斑块稳定性及凝血功能影响的机制

目的基于巨噬细胞自噬探讨畅脉乐胶囊对动脉粥样硬化大鼠斑块稳定性及凝血功能影响的机制。方法选取40只SPF级SD雄性大鼠,随机分为正常(CO)组,模型(MO)组,低剂量畅脉乐胶囊(LC)组,高剂量畅脉乐胶囊(HC)组,每组10只,对MO、LC、HC组采用饲喂高脂饲料、维生素D3和尼古丁灌胃建立动脉粥样硬化大鼠模型,CO组不建立模。建模成功后,LC组灌胃5 mg/kg的畅脉乐胶囊,HC组灌胃15 mg/kg的畅脉乐胶囊,CO组、MO组同期给予灌胃同体积生理盐水,苏木素-伊红(HE)染色法检测主动脉组织病理形态,凝血检测仪检测血清凝血功能指标,油红O染色法检测巨噬细胞泡沫化情况;电镜观察巨噬细胞中脂滴及自噬体形成,免疫荧光法检测巨噬细胞中斑块稳定相关蛋白细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)及自噬相关蛋白螯合体(SQSTM)1、微管相关蛋白1A/1B-轻链(LC)3的蛋白表达。结果CO组主动脉组织结构正常完整且排列整齐,内、中、外膜层清晰可见,分界清楚,可见数层弹力膜和平滑肌细胞,未见泡沫细胞及明显斑块形成;MO组主动脉结构紊乱,内膜可见明显增厚及脂质斑块弥漫,斑块内有大量泡沫细胞形成,并可见典型的不稳定斑块及大量炎性细胞浸润;与MO组比较,LC、HC组病理结构明显改善,主动脉可见典型的稳定斑块及较少的泡沫细胞,炎性细胞明显减少;与CO组比较,MO组血清中PT、INR、巨噬细胞中LC3显著降低(P<0.05),FIB、巨噬细胞中EMMPRIN及SQSTM1显著升高(P<0.05);与MO组比较,LC、HC组血清中PT、INR、巨噬细胞中LC3显著升高,FIB、巨噬细胞中EMMPRIN及SQSTM1明显降低(P<0.05),且HC组比LC组变化显著(P<0.05);CO组巨噬细胞染色较淡,未见巨噬细胞泡沫化及明显脂滴颗粒;MO组巨噬细胞被染成红色的区域数量明显增加,可见巨噬细胞出现泡沫化;与MO组比较,LC组、HC组脂滴数量明显减少,巨噬细胞泡沫化程度明显减轻;电镜结果显示,与CO组相比,MO组脂滴数量明显增多,自噬体数量明显减少;与MO组相比,LC组、HC组脂滴数量明显减少,自噬体数量明显增多,且HC组比LC组变化明显。结论畅脉乐胶囊可显著改善动脉粥样硬化大鼠斑块稳定性及凝血功能,其作用机制可能与促进巨噬细胞自噬有关。

血清miR-124、CD146及Angptl2水平与急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系研究

目的探讨血清微小RNA-124(miR-124)、CD146、血管生成素样蛋白2(Angptl2)与急性脑梗死(ACI)患者颈动脉粥样硬化(CAS)斑块稳定性的关系,为ACI患者的早期防治提供参考依据。方法选择2020年1月至2023年2月在邯郸市中心医院就诊的ACI患者191例作为ACI组,另选取同期在该院体检的健康志愿者61例作为对照组。根据颈动脉彩色多普勒超声结果将ACI患者分为不稳定斑块组(56例)、稳定斑块组(71例)、无斑块组(64例)。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)技术检测所有对象血清miR-124表达水平,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清CD146、Angptl2水平,采用单因素及多因素Logistic回归分析ACI患者CAS斑块不稳定的影响因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清miR-124、CD146联合Angptl2对ACI患者CAS斑块不稳定的预测价值。结果ACI组血清CD146、Angptl2水平高于对照组,miR-124表达水平低于对照组(P<0.05)。单因素分析结果显示,ACI患者CAS斑块的稳定性与患者年龄、合并高血压、合并高脂血症、纤维蛋白原(FIB)、血清C反应蛋白(CRP)、血清胱抑素C(CyC)、CD146、Angptl2、miR-124有关(P<0.05);多因素Logistic回归分析结果显示,血清miR-124下降、CD146升高、Angptl2升高、合并高脂血症是ACI患者CAS斑块稳定性的危险因素(P<0.05)。血清miR-124、CD146、Angptl2及三项指标联合应用预测ACI患者CAS斑块不稳定的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.741、0.719、0.781和0.834。结论血清miR-124表达水平及CD146、Angptl2水平是ACI患者CAS斑块不稳定的影响因素,可能参与ACI患者CAS斑块形成及发展过程,三者联合检测对ACI患者CAS斑块不稳定具有较好的预测效能。

不稳定动脉粥样硬化斑块中铜死亡相关特征基因的鉴定

目的:通过生物信息学鉴定铜死亡和动脉粥样硬化斑块不稳定性相关的特征基因。方法:从基因表达综合数据库下载动脉粥样硬化斑块相关数据集GSE163154、GSE41571、GSE43292。合并三个数据集,根据收集到的铜死亡相关基因(CRGs)对合并后的数据集进行差异表达分析。使用三种机器学习算法筛选差异表达的CRGs中的特征基因,并通过外部数据集GSE28829验证了结果。结果:共鉴定出27个差异表达的CRGs。基于3种机器学习算法(LASSO、RF和SVM-RFE),筛选出5个特征基因ATOX1、NLRP3、MAP1LC3A、SLC31A1和ATP7B。在外部数据集中通过受试者工作特性(ROC)曲线验证诊断效能。结论:结果表明,铜死亡与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关,为不稳定动脉粥样硬化斑块的发病机制和治疗提供了新的见解。

补肾化痰通脉法治疗颈动脉粥样硬化不稳定斑块临床观察

目的 观察补肾化痰通脉法干预颈动脉粥样硬化不稳定斑块的临床疗效。方法 选择2020年12月—2021年12月太仓市中医医院收治的78例明确诊断颈动脉不稳定斑块患者为研究对象,采用随机数字表法将其分成对照组和试验组,各39例。其中对照组予西药干预;试验组在对照组的基础上加入补肾化痰通脉颗粒。观察每组颈动脉粥样硬化不稳性斑块的变化,同时检测血脂指标水平以及评定中医证候积分并进行对比分析。结果 两组颈动脉内中膜厚度和最大斑块大小明显改善,但两组间的最大斑块面积差异无统计学意义(P>0.05);两组血脂水平均改善,且试验组优于对照组(P<0.05);两组中医证候积分均降低,且试验组明显优于对照组(P<0.05)。结论 补肾化痰通脉法可能通过改善患者颈动脉内中膜厚度、血脂水平,控制颈动脉粥样硬化病变的进展。

黄连解毒汤对ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化炎症及主动脉斑块稳定性作用的机制研究

目的观察黄连解毒汤对ApoE^(-/-)小鼠主动脉粥样硬化炎症及斑块稳定性的影响,探讨黄连解毒汤治疗主动脉斑块稳定性的作用机制。方法将36只ApoE^(-/-)小鼠随机分为空白组,模型组,黄连解毒汤低、中、高剂量组,阿托伐他汀组,每组6只。模型组及给药组ApoE^(-/-)小鼠给予高脂饮食构建主动脉粥样硬化模型8周后,黄连解毒汤低、中、高剂量组小鼠分别按10、20、40 g/(kg·d)剂量给予黄连解毒汤;阿托伐他汀组小鼠按10 mg/(kg·d)剂量给予阿托伐他汀;空白组、模型组给予等量的蒸馏水。每日灌胃1次,共8周。第16周末采集标本,采用苏木精—伊红染色观察各组小鼠主动脉内膜的组织形态;半自动生化分析仪检测各组小鼠血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白—胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白—胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平;采用ELISA法检测各组白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)含量;组织学特殊病理染色技术测定斑块内巨噬细胞含量、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)细胞含量、斑块内胶原纤维含量及斑块内脂质含量,从而计算斑块不稳定指数(vulnerability index,VI)。结果黄连解毒汤能明显改善小鼠主动脉管壁的病理变化。与空白组比较,模型组小鼠血清TC、TG、LDL-C水平均显著上升(P<0.05),HDL-C水平显著下降(P<0.05);IL-1β、IL-6、TNF-α含量均显著增加(P<0.05),IL-10含量显著减少(P<0.05);VI显著增加(P<0.05)。与模型组比较,黄连解毒汤中、高剂量组小鼠血清TG、TC、LDL-C水平均显著下降(P<0.05),HDL-C水平显著上升(P<0.05);IL-1β、IL-6、TNF-α含量均显著减少(P<0.05),IL-10含量显著增加(P<0.05);各给药组小鼠主动脉内膜斑块VI均显著减少(P<0.05)。黄连解毒汤高剂量组改善上述指标的效果与阿托伐他汀组相当(P>0.05)。结论黄连解毒汤对动脉粥样硬化ApoE^(-/-)小鼠主动脉血管内炎症反应及斑块稳定性具有一定的改善作用,且呈剂量依赖性,其机制可能与降低血脂水平、缓解炎症损伤有关。

急性脑梗死患者PLT、CRP、UA水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性研究

目的:探讨急性脑梗死患者血小板计数(PLT)、血清C反应蛋白(CRP)和尿酸(UA)水平与颈动脉粥样硬化斑块(CAS)稳定性的相关性。方法:选取某院收治的107例急性脑梗死患者为研究对象,根据入院时颈动脉超声检查结果分为不稳定斑块组(44例)和稳定斑块组(63例)。比较2组临床资料,采用相关分析法分析入院时PLT、CRP、UA与总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、斑块稳定性的相关性,采用Logistic回归方程分析斑块稳定性的影响因素,采用ROC分析PLT、CRP、UA水平联合检测对不稳定斑块的诊断价值。结果:单因素分析结果显示,不稳定斑块组入院时TC、TG、LDL-C、PLT、CRP、UA水平高于稳定斑块组,HDL-C水平低于稳定斑块组;Logistic回归分析显示,入院时TC(>5.98 mmol/L)、TG(>1.21 mmol/L)、LDL-C(>3.40 mmol/L)、PLT(≥218.61×109/L)、CRP(>10 mg/L)、UA(>323.46μmol/L)是不稳定斑块形成的危险因素,入院时HDL-C(≥0.90 mmol/L)是不稳定斑块的形成保护因素;相关性分析显示,入院时PLT、CRP、UA水平与TC、TG、LDL-C呈正相关,与斑块稳定性、HDL-C水平呈负相关(P<0.05);ROC分析显示,入院时PLT、CRP、UA联合诊断不稳定斑块的AUC为0.808,敏感度、特异度分别为93.18%、68.25%(P<0.001)。结论:PLT、CRP、UA水平是不稳定斑块形成的影响因素,且在诊断CAS稳定性方面具有较高价值。

补阳还五汤调控自噬稳定斑块抗动脉粥样硬化机制研究

基于自噬探讨补阳还五汤通过稳定动脉斑块,发挥抗动脉粥样硬化的作用。选取ApoE^(-/-)小鼠进行模型复制,模型复制成功后分为模型组、补阳还五汤(低、高剂量)及阿托伐他汀组;C57BL/6J背景的ApoE^(-/-)小鼠设为空白组,连续灌胃4周。Masson染色观察小鼠主动脉窦斑块纤维化程度;生化分析仪测定血脂表达水平;ELISA法检测氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达水平;Western Blot法检测被泛素结合蛋白62(p62)、微管相关蛋白1轻链3(LC3)蛋白表达水平。结果显示,与模型比较,补阳还五汤能够减轻小鼠主动脉窦补胶原纤维面积;升高小鼠血清中高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)表达水平(P<0.05),降低总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)表达水平(P<0.05);降低小鼠主动脉中MMP-2、MMP-9表达水平(P<0.05),升高PPARγ表达(P<0.01);降低小鼠主动脉p62蛋白表达(P<0.01),升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白表达(P<0.05)。提示补阳还五汤发挥稳定动脉粥样硬化斑块的作用,可能与促进自噬有关。

脂蛋白(a)与颈动脉粥样硬化不稳定斑块的关系

目的探讨血清脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]水平与颈动脉粥样硬化不稳定斑块的关系。方法回顾性连续纳入2022年1—12月在首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科住院的缺血性脑血管病(包括缺血性卒中、TIA和慢性脑缺血)患者,所有患者均进行了Lp(a)检测及颈动脉超声检查。根据颈动脉超声的斑块回声特征将患者分为不稳定斑块组和稳定斑块组,以Lp(a)正常范围上限(30 mg/dL)为界值,采用多因素logistic回归分析Lp(a)升高对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的影响。此外,以LDL-C水平1.8 mmol/L为界值,分析不同LDL-C水平下,Lp(a)对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的影响。结果研究共纳入747例患者,中位年龄为66(58~72)岁,其中男性484例(64.8%)。单因素分析结果显示不稳定斑块组患者年龄更大,男性以及有高血压、糖尿病和卒中病史者所占比例更高,Lp(a)、Hcy和糖化血红蛋白水平更高。多因素logistic回归分析显示,Lp(a)升高是颈动脉粥样硬化不稳定斑块的独立危险因素(OR 1.65,95%CI 1.02~2.68,P=0.04)。亚组分析发现,LDL-C<1.8 mmol/L时Lp(a)对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的影响无统计学意义(OR 1.41,95%CI 0.34~5.93),但LDL-C和Lp(a)水平对颈动脉粥样硬化不稳定斑块无交互作用。结论Lp(a)升高与颈动脉粥样硬化不稳定斑块相关,但在低LDL-C水平下,Lp(a)升高对颈动脉粥样硬化不稳定斑块的影响无统计学意义。

柚皮素通过调控平滑肌细胞TIMP-3表达促进动脉粥样硬化斑块稳定

[目的]探究柚皮素对动脉粥样硬化斑块胞外基质重构和斑块稳定性的影响。[方法]分离原代小鼠血管平滑肌细胞,进行不同剂量的柚皮素处理。对高脂诱导的ApoE-/-小鼠进行柚皮素灌胃16周,天狼星红-苏木精染色分析主动脉根部斑块坏死核面积、斑块内胶原含量和纤维帽厚度,Van Gieson染色检测弹力蛋白降解,明胶酶谱法和荧光标记明胶法检测斑块内基质金属蛋白酶(MMP)活性。[结果]柚皮素(50μmol/L)促进平滑肌细胞信号转导及转录活化因子6(STAT6)磷酸化和组织型基质金属蛋白酶抑制剂3(TIMP-3)的转录活性,TIMP-3的表达升高3.1倍(P<0.001)。柚皮素(80 mg/kg)处理后,与对照组相比,主动脉根部斑块坏死核面积降低53%(P<0.01)、纤维帽厚度提高近50%(P<0.05),弹力纤维降解程度降低。同时,柚皮素促进斑块内TIMP-3的表达,斑块内MMP活性也相应降低。慢病毒介导的体内抑制TIMP-3表达可降低柚皮素对斑块稳定的保护作用。[结论]柚皮素通过提高平滑肌细胞内TIMP-3表达,改善细胞外基质成分,促进动脉粥样硬化斑块稳定。

痰瘀同治方稳定和消退动脉粥样硬化斑块有效性和安全性的临床研究

目的:评价痰瘀同治方稳定和消退动脉粥样硬化斑块的有效性和安全性,为中医药治疗动脉粥样硬化提供理论依据。方法:选取2021年6月—2022年12月上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科收治的动脉粥样硬化病人120例。采用分层区组随机化方法,使用封闭信封法分为对照组、试验组,各60例。对照组给予阿托伐他汀20 mg/d,安慰剂每次4粒,每日3次,口服;试验组给予阿托伐他汀20 mg/d,痰瘀同治方每次4粒,每日3次,口服。两组疗程均为12个月。比较两组临床疗效、中医证候评分、冠状动脉血管内超声、颈动脉及股动脉超声等指标。结果:治疗后9、12个月,试验组治疗有效率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较,试验组治疗后12个月股动脉斑块长径、厚径出现明显下降,治疗后9、12个月颈动脉斑块长径、厚径出现明显下降,治疗后3个月开始三酰甘油、总胆固醇水平出现明显下降,治疗后9个月低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平出现明显下降,治疗后6个月开始高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平出现明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);两组治疗前后心肌损伤标志物、肝功能、肾功能比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:痰瘀同治方联合西药稳定和消退动脉粥样硬化斑块的疗效优于单纯西药治疗,能明显改善痰瘀互结症状,缩小颈动脉、股动脉斑块的长径和厚径,且安全性较好。